解剖學的發展是現代醫學的重要組成部分，從大約公元前三世紀開始，人類解剖學之父希羅菲盧斯就已經在從事人體解剖學研究了。兩千多年的時間裡，我們對自己的身體結構的認識越來越清晰，這幫助醫生和其他研究人員在發育和各個疾病領域取得了一個又一個進步。
那麼，可以說我們已經完全掌握了身體的每一個“小秘密”了嗎？答案當然是否定的。奇點糕可以給大家舉一個例子：在我們的胸骨後方，心臟前方，有一個檸檬大小的器官，掌管著我們免疫系統的一大分支——T細胞，它就是胸腺。
圖中胸部正中的黃色部分即為胸腺
胸腺像肺一樣，分為左右兩葉，每一葉可以分為外周皮質和中央髓質，皮質中的T細胞多是“年輕的”、未分化的新生T細胞或是中等分化的T細胞，而髓質中的T細胞則是已經分化完全的成熟T細胞。我們可以這樣理解：胸腺髓質是一個“終極訓練營”，其中的細胞會表達不同的，模擬身體各個組織、器官特徵的表面蛋白，作為“抗原”，對不成熟的T細胞進行進一步的鍛鍊，讓它們成為對自身組織免疫耐受的T細胞，否則的話就淘汰掉。
在胸腺髓質中，有一些被稱為赫氏小體（Hassall's corpuscles，也叫做胸腺小體）的細胞團，它們由很複雜的上皮細胞和感覺細胞組成，這些細胞有點類似於皮膚和腸道中的成熟細胞。早在1846年，英國醫生Arthur Hill Hassall就觀察到了它們[1]，但是170多年過去了，我們仍然不知道赫氏小體的“真身”和它的功能。
赫氏小體染色圖
直到7月18日，《自然》上發表的一篇研究終於為我們揭開了這個世紀之謎！
加州大學舊金山分校的Mark Anderson博士的團隊指出，赫氏小體確實是由與皮膚中一樣的角化上皮細胞和與腸道中一樣的簇細胞組成的，簡單粗暴一點來說就是，胸腺中存在著成熟的皮膚細胞和腸道細胞。而它的功能正是訓練免疫系統[2]。
Mark Anderson
怎麼肥四？別急，讓奇點糕來慢慢為大家解釋。
以前的研究認為，胸腺髓質主要是由表達AIRE基因的上皮細胞組成的，AIRE的全名是autoimmune regulator，也就是自身免疫調節子，是一種在胸腺髓質內表達的轉錄因子。
Anderson博士曾經證明，我們前面提到的“胸腺髓質中的細胞會表達不同的，模擬身體各個組織、器官特徵的表面蛋白”這一點正是由AIRE基因負責的[3]。而如果T細胞在接受“訓練”時不能形成免疫耐受，那麼細胞凋亡程序就會啟動，消滅這類T細胞，否則就可能會導致自身免疫疾病。
但是近年來有研究發現，胸腺髓質中的細胞的異質性其實遠遠超過我們所理解的[4]。Anderson博士在這十多年的時間裡，一直在研究胸腺究竟是如何對T細胞進行鍛鍊的，胸腺髓質中是否有不同類型的細胞參與了T細胞的鍛鍊。
為了搞清楚這一點，他和同校的免疫學家，Richard Locksley博士開展了合作，他們開發了一種新技術，可以通過熒光標記追蹤表達AIRE基因的細胞的遺傳發育。在追蹤的過程，他們意外發現，有兩個亞群的上皮細胞根本不表達
AIRE，它們的遺傳發育途徑也和其他胸腺髓質中的上皮細胞截然不同！
Richard Locksley博士
研究人員一路追蹤，發現這兩個亞群一個發育成了與皮膚表層細胞類似的上皮細胞，另一個發育成了與腸道中一種感覺細胞，也就是簇細胞類似的細胞。Anderson博士表示，當他和Locksley博士第一次追蹤到這裡的時候，腦子裡只有一個念頭：“開玩笑的吧！”[5]
可是事實就是這樣，這兩種細胞與以前發現的胸腺髓質中的細胞截然不同，尤其是簇細胞，它們的“物理特徵”與腸道中的簇細胞完全一致，甚至也像腸道簇細胞一樣，在細胞表面有絨毛狀的簇狀物。
簇細胞是腸道中的一種化學感受細胞，它在防禦寄生蟲感染中發揮重要作用，是腸道中細胞因子——白細胞介素25（IL-25）的唯一來源[6]，IL-25參與免疫應答，在慢性炎症和自身免疫性疾病中發揮作用。另外，早期的研究還發現，腸道簇細胞參與味覺轉導，它們會表達TRPM5，這是一種傳導苦味和甜味的信號分子[7]。除了IL-25和TRPM5外，雙皮質素樣激酶1（Dclk1）也在成熟的簇細胞中表達，可以作為鑑別簇細胞的“特徵”[8]。
研究人員對成年小鼠（C57BL / 6）胸腺中的上皮細胞進行了流式細胞術分析，發現有大約10%的細胞表達Dclk1，免疫熒光染色顯示這10%的細胞分佈在整個髓質中。在人的胸腺中，研究人員也觀察到了赫氏小體結構中被染色了的表達Dclk1的簇細胞。
熒光染色的胸腺簇細胞
另外兩個特徵也沒有逃過研究人員的法眼，他們在胸腺髓質中檢測到了TRPM5和IL-25的存在，也證實了簇細胞確實是這兩個分子的主要來源。
形態和重要的分子標誌特徵都一致，基本就可以證明，赫氏小體中的簇細胞就是與腸道的簇細胞是“一母同胞”了。不過，哪怕是雙胞胎，也不是完全一樣的，研究人員認為，胸腺中的簇細胞在抗原呈遞等一些方面可能與腸道簇細胞是有一些差別的。
實驗也證明了他們的猜想。胸腺簇細胞會表達一類受體Tas2r，而腸道簇細胞是不表達它們的，Tas2r的存在一方面提高了簇細胞參與將抗原呈遞給未成熟的T細胞的可能性，另一方面也可以將簇細胞的化學感受能力轉化為胸腺中鍛鍊T細胞的一部分。
研究人員表示，即使是AIRE基因缺失的小鼠，胸腺中簇細胞的數量也不會受到影響。
簇細胞表面的簇狀物
研究人員最後嘗試將健康的新生小鼠和改造後缺少所有簇細胞的新生小鼠的胸腺分別移植給沒有胸腺的裸鼠。結果他們發現，一開始，胸腺中的T細胞確實得到了一些鍛鍊，但是很快，移植了缺少簇細胞的胸腺的裸鼠就表現出了異常的自身免疫反應，部分T細胞開始攻擊自身組織。這就說明，缺少了簇細胞的胸腺是不完整的，T細胞也不能形成完整的免疫耐受，在是否攻擊自身組織這件事上“拎不清”，進而導致了自身免疫反應。
對於這次的發現，Anderson博士認為，胸腺簇細胞的功能可能還不止於鍛鍊T細胞，它們可能還能夠利用化學感受能力來監測免疫系統的整體狀態，相應地去調整胸腺產生的T細胞的類型。
“控制胸腺可能是各種免疫系統相關疾病的關鍵，對於1型糖尿病、器官移植排異，甚至是癌症等疾病，刺激胸腺產生新的T細胞供應，從而抑制患者器官和組織中不良的免疫活動可能是潛在的治療方法。可不可行，以及如何做到，這是我們的下一步目標。”[5]
醫學的未解之謎真的太多了，我們幾乎每天都在刷新對人體和疾病的認識。
So，不想被知識的洪流拋棄？那還不來本Medical Trend~
[1] Hassall A H. MICROSCOPIC ANATOMY OF THE HUMAN BODY[J]. The Lancet, 1846, 48(1201): 279.
[2] Miller C N, Proekt I, von Moltke J, et al. Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development[J]. Nature, 2018: 1.
[3] Anderson M S, Venanzi E S, Klein L, et al. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein[J]. Science, 2002, 298(5597): 1395-1401.
[4] Takahama Y, Ohigashi I, Baik S, et al. Generation of diversity in thymic epithelial cells[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(5): 295.
[5] https://www.ucsf.edu/news/2018/07/411146/guts-taste-buds-help-school-immune-system-thymus
[6] Harris N. The enigmatic tuft cell in immunity[J]. Science, 2016, 351(6279): 1264-1265.
[7] Gerbe F, Legraverend C, Jay P. The intestinal epithelium tuft cells: specification and function[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2012, 69(17): 2907-2917.
[8] Gerbe F, van Es J H, Makrini L, et al. Distinct ATOH1 and Neurog3 requirements define tuft cells as a new secretory cell type in the intestinal epithelium[J]. The Journal of cell biology, 2011, 192(5): 767-780.
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本文作者 | 應雨妍
“免疫學是門神奇的學科”
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