❒ 重大消息：K藥在中國獲批上市了！
如今，以PD-1為首的免疫檢查點抑制劑正掀起腫瘤治療的革命，而就在剛剛， 默沙東公司的重磅產品PD-1抑制劑 Keytruda（中文商品名：可瑞達；通用名：帕博利珠單抗，民間俗稱K藥）被中國藥品監督管理局批准上市！
適應症為一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤。
Keytruda
截止目前, 我國已經有兩種PD-1抑制劑上市，大大改善了中國癌症病人對該類藥物的可及性。
癌症已經成為我國一項重要的疾病負擔和死亡因素，儘管在化療的基礎上，基於基因分型的靶向治療已經成為晚期癌症不可或缺的治療方式。
免疫治療的出現全面革新了多個腫瘤的治療方式，五年生存率方面免疫治療會給整個腫瘤人群帶來顯著改善，而這種改善具有里程碑意義，且受眾人群更加廣泛。
對於很多沒有特別有效靶向藥物的癌症，如存在微衛星高度不穩定性（MSI-H）則都可能從帕博利珠單抗的治療中獲益。
免疫治療成為很多種癌症病人通向希望的大門，隨著包含中國癌症病人在內的臨床研究數據的相繼發佈，相信PD-1抑制劑將改變很多種癌症的治療方案。
獲批黑色素瘤，帕博利珠單抗打響免疫治療第一槍！
帕博利珠單抗（K藥）在全球第一個獲批的適應症是 晚期黑色素瘤。
2014年9月4日，美國食品和藥品監督管理局（FDA）加速批准了帕博利珠單抗治療經標準治療失敗的晚期或不可切除黑色素瘤，Keytruda成為FDA首個批准上市的PD-1抑制劑。
在帕博利珠單抗獲批之前，存在BRAF基因V600E突變的黑色素瘤病人可以使用維羅非尼、達拉非尼和曲美替尼等靶向藥物，也可以使用另一種免疫藥物伊匹單抗（CTLA-4抑制劑）進行治療, 而在這些方案失敗後醫生往往束手無策。
帕博利珠單抗的獲批使得使用上述藥物治療, 疾病進展的病人有了新的希望。
在一項包含173名病人的臨床研究中，接受其他治療後病情進展的晚期黑色素瘤患者使用帕博利珠單抗治療，劑量為每公斤體重2毫克或10毫克，24%的病人病灶顯著縮小，病情控制時間在1.4個月至8.5個月。
代號K藥的帕博利珠單抗在中國獲批用於治療晚期黑色素瘤，從該藥提交申請到獲批花了短短五個月的時間，這是非常快的審批速度。
在中國國內能夠及時地獲得藥物，對於患者和家屬來說，面對那一把頑固可憎的癌鎖，從此有一把名為帕博利珠單抗的鑰匙。
長期生存, 為患者重啟生命之門
有別於靶向藥物的較高客觀緩解率, 以帕博利珠單抗（K藥）為代表的PD-1抑制劑最大的特點是其帶給病人的超長期生存獲益。
由於國外上市時間較早, 帕博利珠單抗（K藥）已經積累了大量的長期隨訪數據, 效果堪稱驚豔。
2018 ASCO年披露的KEYNOTE-001研究的5年隨訪結果表明, 接受帕博利珠單抗治療的晚期晚期黑色素瘤病人中, 41%(首次治療病人)和34%(全部病人)的病人生存時間超過了5年。
如上圖所示，所有晚期黑色素瘤使用帕博利珠單抗治療，總生存時間（OS）超過5年的比例是34%。首次治療就使用帕博利珠單抗治療的晚期黑色素瘤病人的總生存時間（OS）超過5年的比例是41%。
這一數據意味10個惡性黑色素瘤病人中有4個病人在5年後依然存活, 對於惡性黑色素瘤這一發展迅速, 惡性程度高的腫瘤, 這是之前任何一種治療都難以企及的結果。
帕博利珠單抗在多個癌症種類的治療中證明了自己
帕博利珠單抗在黑色素瘤領域取得積極的臨床研究成果和獲批首個適應症後，不斷擴大其在其它癌種的研究和應用。
隨後，該藥在一系列癌症種類中證明了自己，先後獲批了多個適應症，讓我們一起來回顧一下K藥的臨床研究和獲批的歷史。
值得一提的是K藥在 非小細胞肺癌 方面的進展，最開始的獲批適應症是針對含鉑類化療失敗之後的PD-L1陽性表達的病人，這屬於後線的治療。
很快該藥就獲批一線治療EGFR和ALK陰性的非小細胞肺癌病人，當然要求PD-L1屬於強陽性表達（≥50%）。
2018年4月公佈的 Keynote-189數據 顯示帕博利珠單抗聯合化療一線治療非鱗狀非小細胞肺癌（無論PD-L1表達情況如何）和標準化療相比減少超過50%死亡風險。
2018年6月美國臨床腫瘤學年會公佈的Keynote-407研究 則顯示帕博利珠單抗聯合化療治療鱗狀非小細胞肺癌同樣和標準化療相比顯著減少死亡風險。
在肺癌的三個已經批准的適應證和正在等待FDA審批的聯合化療治療鱗癌的適應症覆蓋了除EGFR\ALK突變以外所有的晚期非小細胞肺癌病人，這些病人往往不能從靶向治療受益，而帕博利珠單抗則為這類病人帶來了希望。
在中國的大地上是否還能做得更好？
還值得一提的是，K藥是全球首個被批准用於所有存在DNA錯配修復缺陷的實體瘤的PD-1抑制劑。
也就是不管腫瘤的原發病灶是哪裡，只要是存在高微衛星不穩定性（MSI-H）或DNA錯配修復缺陷（dMMR），都可以使用帕博利珠單抗治療。這也意味著帕博利珠單抗成為了“廣譜抗癌藥”。
MSI在多個癌症類型中都有存在，要知道我們國家每年有近400多萬的實體瘤病人，任何一個癌症種類如果在中國的背景下去觀察，病人的數目是非常大的，隨著帕博利珠單抗在國內的獲批上市，必將給更多的中國實體瘤患者帶來新的希望。
面對此前只有有限治療手段的實體瘤，多數時候是一種無可奈何，現在我們至少知道有必要檢測一下MSI的情況，下表顯示了不同癌症類型中存在MSI-H的比例。
2013年9月至2016年9月共入組了86名患者，所有的患者在入組前經過了一次治療且出現進展。
所有患者都使用組織樣本通過PCR或者免疫組化的方式檢測dMMR或MSI。
78名可評估的患者中，客觀應答率為53%（86名患者中的46名），21%的患者完全緩解（18人）。疾病控制率達到了77%，也就是部分應答人數、完全應答人數和疾病穩定的加總人數佔比達到了77%。
平均應答時間21周，對於完全應答者的平均應答時間是42周。客觀應答率在結直腸癌和其他癌種中沒有差別，也就是隻要是存在dMMR或MSI-H的實體腫瘤患者都有不錯的治療應答率。
帕博利珠單抗登陸中國之後，會讓很多中國的癌症病人受益。
但依然還有很多問題需要去繼續研究和探索，從帕博利珠單抗最開始的獲批適應症來看，PD-L1的蛋白表達檢測是必要的，PD-L1高表達的病人更能從帕博利珠單抗的治療中獲益，最近一次獲批的適應症是帕博利珠單抗聯合化療一線治療非小細胞肺癌，則是不再要求PD-L1的蛋白表達。
其他兩種常見的生物標誌物如腫瘤突變負荷TMB和微衛星不穩定性MSI的檢測也可以篩選出潛在收益患者。
但這些生物標誌物仍不能完全準確地將可能從帕博利珠單抗治療中受益的病人都篩選出來，仍然有上述生物標誌物檢測結果陰性的病人可能受益於免疫治療。
以中國病人為基礎的臨床研究正在系列性地展開，中國具有較大的癌症病人群體，基於病人治療數據的全景研究有望可以對以上問題做到一定的解答。
1） 研究檢測某一種或幾種生物標誌物的組合（包含MSI、TMB或PD-L1等），也不排除探索出新的生物標誌物，準確篩選出可從帕博利珠單抗治療受益的病人。
2） 探索PD-1等藥物與化療、放療、抗血管生成靶向藥物治療、靶向藥物治療等治療措施的聯合提升治療應答率，使得更多病人從中受益。
在幾年前的時候，作為一個生命科學領域工作者的我甚至還不怎麼了解PD-1，也從未認識到PD-1類藥物對腫瘤治療的改變。
那個時候大家往往更多的還是注意在檢測基因和靶向治療，但從以上帕博利珠單抗的這一系列的詢證醫學證據、獲批的適應症等信息，不難看出免疫治療將會是腫瘤治療的未來。
帕博利珠單抗在中國獲批是一個好消息，也是一個免疫治療全新的開始。
參考文獻：
1.https://www.drugs.com/history/keytruda.html
2.Caroline Robert, et al., Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial, The Lancet Volume 384, Issue 9948, 20–26 September 2014, Pages 1109-1117
3.U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Keytruda for advanced melanoma [media release]. 4 Sept 2014. www.fda.gov.
4.Le DT，et al., Science. 2017 Jun 8. pii: eaan6733.
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