近日，國際納米領域權威期刊Nano letters (IF=12.7)在線發表了瀋陽藥科大學無涯學院何仲貴教授、孫進教授團隊最新科研成果，題目為“Disulfide Bond-Driven Oxidation/Reduction-Responsive Prodrug Nanoassemblies for Cancer Therapy”（doi: 10.1021/acs.nanolett.8b00737)。
近年來，何仲貴教授和孫進教授團隊在基於二硫鍵的氧化還原雙重響應型前藥納米粒的研究取得了多項重要成果，設計了一系列含有單硫鍵和二硫鍵的紫杉烷類小分子前藥。目前，基於腫瘤微環境刺激響應型藥物遞送系統成為抗腫瘤領域研究的熱點。與正常細胞相比，腫瘤細胞內存在更高濃度的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和谷胱甘肽（GSH），這種特殊的腫瘤細胞內氧化還原微環境已廣泛用於實現腫瘤部位的特異性釋藥。該團隊研究發現單硫鍵具有氧化還原雙敏感性，其中氧化敏感性非常強，單硫鍵能夠被氧化為親水性的亞碸或碸，進而促進紫杉醇在腫瘤部位的特異性釋放(Nano Lett. 2016, 16, 5401-5408)。而二硫鍵具有很好的還原敏感性，能夠針對腫瘤部位高濃度的GSH快速斷裂釋放出母藥，顯著提高了紫杉醇的抗腫瘤效果(Nano Lett. 2014, 14, 5577-5583; Small. 2016, 12, 6353-6362)。基於這些研究成果，進一步猜想，二硫鍵是否也具有氧化還原雙敏感性？二硫鍵的氧化機制是否類似於單硫鍵？以及二硫鍵在化學連接臂中的位置是否會對氧化還原響應性產生影響？
基於以上問題，該團隊設計合成了一系列含有二硫鍵的不同長度碳鏈相連的紫杉醇-香茅醇小分子前藥。如圖1所示，二硫鍵中的硫原子分別位於酯鍵的α、β和γ位，相應前藥分別命名為α-PTX-SS-CIT、β-PTX-SS-CIT和γ-PTX-SS-CIT。所設計的三種前藥都能在水中自發形成均勻穩定的納米粒。並發現這些二硫鍵橋連前藥具有氧化還原雙重響應性，能夠在腫瘤細胞內高濃度的ROS和GSH的作用下斷裂，釋放出紫杉醇。與此同時，對二硫鍵的氧化還原響應機制進行了探討，發現二硫鍵在碳鏈中的位置（α、β和γ位）會顯著影響前藥自組裝納米粒的氧化還原響應性（圖2），並進一步對前藥納米粒的藥物釋放、細胞毒性、藥動學、組織分佈和抗腫瘤效果產生影響。其中，α-PTX-SS-CIT前藥自組裝納米粒顯現出氧化還原雙重超敏性，在ROS或GSH 的作用下，α-PTX-SS-CIT前藥都能夠快速斷裂釋放出紫杉醇發揮藥效，顯著地提高了紫杉醇的抗腫瘤效果，具有良好的應用前景。瀋陽藥科大學無涯學院孫丙軍博士和羅聰博士後為共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金的支持。
文章鏈接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29726685.
附圖：
圖1.二硫鍵橋連紫杉醇-香茅醇小分子前藥自組裝納米粒抗腫瘤機制圖。
圖2. (A)：二硫鍵橋連紫杉醇-香茅醇小分子前藥自組裝納米粒還原敏感藥物釋放機制圖。(B)：二硫鍵橋連紫杉醇-香茅醇小分子前藥自組裝納米粒氧化敏感藥物釋放機制圖。
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