支氣管哮喘的發病機制有哪些原因？

中醫學認為, 哮喘屬於中醫哮病範疇, 痰阻氣道、氣機失調為本病的基本病機。現代醫學認為TH1/TH2類細胞因子失衡、細胞因子、基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 及其組織抑制劑 (tissue inhibitor of metalloprotein-ase, TIMP) 、遺傳學因素、神經調節等在哮喘的發生發展過程中起著重要作用。

1 支氣管哮喘中醫病因病機

哮喘的病機痰實為哮喘的主要病理基礎, 是哮喘發作的中心環節。痰邪內伏則阻滯氣機, 氣機鬱滯則津血運行失暢而生痰留瘀；瘀血阻滯, 血脈壅塞則又可導致氣機不利, 津液凝滯生痰。一旦外邪侵襲而觸動, 則氣逆而喘, 哮喘頓作。外邪之中, 風邪首當其衝, 或有風寒或有風熱。若長期發作, 傷及肺腎, 則可從實轉虛, 表現肺腎臟氣虛弱之候。故痰阻氣道、氣機失調為本病的基本病機。

哮喘屬於“哮證”範疇, 中醫對哮喘病因病機主要有宿根論 (邪氣內伏說、寒邪和痰飲內伏說、氣滯和痰飲內伏說、先天稟賦異常說、素患哮喘未愈說、發展宿根說) 、外邪論、情志勞役論、正虛論等學說。核心就是風、火、寒、痰、瘀、虛數端, 即風邪外襲、火邪致病、寒邪為患、痰邪伏肺、瘀血阻滯、虛為根本。哮喘病機為氣血痰的異常, 肺脾腎三髒受累, 而肝與痰的生成、瘀血的產生及氣之升降出入失常關係密切, 由此揭示了哮喘與肝的關係。

2 現代醫學對哮喘發病機制的認識

2.1 樹突狀細胞 (DC) 在哮喘發病中的作用

樹突狀細胞 (Dendritic Cell, DC) 在哮喘發病中起著重要作用。有研究認為分佈於氣道防線上的DC與吸入的變應原相遇, 參與始動免疫球蛋白Ig E的合成, 然後DC遷移至引流淋巴結, 並在此提呈抗原給T或B細胞。也有研究認為DC參與輔助性T細胞的分化, DC的類型甚至成熟狀態在決定TH0細胞向TH1或TH2細胞方向分化過程中起著關鍵作用。與巨噬細胞產生的白細胞介素-18 (Interleukin-18, IL-18) 一起, DC產生的高水平IL-12在干擾素-γ (Interferon-γ, IFN-γ) 條件下可促使TH0細胞向TH1分化, 而低水平的IL-12在IL-4條件下可促使TH0細胞向TH2分化。DC參與免疫耐受和對微生物基序的識別, 而且通過誘導Treg抑制細胞免疫。

2.2 嗜酸性粒細胞 (EOS) 在哮喘發病中的作用

哮喘患者血清、痰液、鼻腔分泌物、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜活檢組織中嗜酸粒細胞水平顯著增高, 並與病情的嚴重程度呈正相關, 隨著有效的抗炎治療而下降。血清單核細胞趨化因子蛋白水平與肺功能之間存在著相關性, 其與氣道阻塞程度呈正相關。

嗜酸性粒細胞 (Eosinophil, EOS) 被激活後能釋放許多介質和細胞因子, 包括脂類介質、氧自由基、白三烯、白細胞介素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等, 參與炎症反應, 並釋放具有細胞毒性的蛋白質顆粒, 如嗜酸性細胞陽離子蛋白、嗜酸性細胞神經毒素、嗜酸性細胞過氧化物酶以及主要鹼基蛋白等, 這些毒性蛋白顆粒引起氣道上皮損傷, 使氣道上皮剝離和氣道高反應性。

2.3 T淋巴細胞在哮喘發病中的作用

2.3.1 CD4+CD+25調節性T細胞在哮喘發生中的作用

T淋巴細胞在體內的變化將影響到TH1/TH2的平衡, 即CD4+、CD+25調節性T細胞的減少將會導致機體免疫功能紊亂, 從而誘導哮喘的發生, CD4+CD+25調節性T細胞對實驗性哮喘小鼠有保護作用。但其作用機制還不十分清楚。

CDC+D+25調節性T細胞是維持機體免疫耐受的重要調控者, 既能抑制TH1細胞, 也能抑制TH2細胞, 還能抑制CD8+T細胞。CD4+CD+25調節性T細胞能夠抑制TH1的應答反應, 卻能促進TH2的極化, 在TH2細胞分化之前, 去除CD4+CD+25T淋巴細胞, 將顯著降低IL-4、IL-5、IL-13 m RNA和蛋白質的表達,。

2.3.2 CD8+T細胞在哮喘發病中的作用

在抗原刺激下, CD8+T細胞可增殖併產生相似TH1和TH2樣的細胞因子, 稱為Tcl/Tc2。CD8+T細胞對過敏原誘導的Ig E產生氣道嗜酸性粒細胞浸潤和氣道高反應性, 具有抑制性保護作用。由於Tcl在體外抗原刺激下產生大量IFN-γ, 刺激樹突細胞產生IL-12, 提示CD8+T細胞通過組織局部微環境調節樹突細胞成熟並影響TH2極化。

2.4 細胞因子在哮喘發病中的作用

2.4.1 TH1/TH2類細胞因子失衡在哮喘發病中的作用

TH1/TH2細胞平衡失調, 機體正常的免疫耐受功能受損, 從而導致免疫細胞及其成分對機體自身組織結構和功能的破壞, 是哮喘發病的重要基礎。這其中TH2優勢是變應性哮喘形成及進展的關鍵性機制, 哮喘的表型是由TH1/TH2比例關係趨於TH2佔優勢。TH1佔優勢時, 感染侷限, 預後良好;TH2佔優勢時, 感染擴散, 預後不良。哮喘發病時, TH1型免疫反應減弱, TH2型免疫反應則異常增強, 可見, TH2細胞的異常增高在哮喘發病機制中尤為重要。

TH2細胞促進B細胞產生大量Ig E (包括抗原特異性Ig E) 和分泌炎症性細胞因子 (包括黏附分子) , 刺激其他細胞 (上皮細胞、內皮細胞、嗜鹼細胞、肥大細胞和嗜酸性細胞等) 產生一系列炎症介素 (如白三烯、內皮素、前列腺素和血栓素A2等), 這些化學活性介質達到一定濃度即可使支氣管平滑肌攣縮, 毛細血管擴張, 通透性增高, 腺體分泌增多最終誘發速髮型 (Ig E增高) 變態反應和慢性氣道炎症。

2.4.2 白細胞介素 (IL)

影響支氣管哮喘的白細胞介素有很多種, 現在就其中幾種主要的進行論述。

IL-4:由TH0細胞產生, 誘導TH0細胞向TH2細胞轉化, 並刺激TH2細胞產生IL-4。另外IL-4可促進B細胞增殖並誘導其分化為漿細胞, 產生Ig E、Ig G4, 促進肥大細胞的增殖和分化, 參與哮喘變應性炎症的發生與發展。

IL-5:誘導嗜酸性粒細胞具有特異性, 主要調節嗜酸性粒細胞生長、分化及其活性的細胞因子, CD4+T淋巴細胞趨化到支氣管黏膜後產生的IL-5能選擇性作用於嗜酸性粒細胞。

IL-6:

IL-10:主要對支氣管哮喘氣道炎症發展的以下幾個關鍵環節起負調節作用。 (1) 抑制抗原提呈； (2) 誘導T細胞不應答； (3) 直接抑制哮喘患者氣道主要炎性細胞。IL-10可顯著增加T細胞介導的單核細胞向抑制性巨噬細胞分化, 而抑制小型巨噬細胞減少與支氣管哮喘發病有關。

IL-13:通過以下途徑在哮喘發病機制中起作用: (1) 調節血管黏附因子表達, 從而促進嗜酸性粒細胞氣道浸潤; (2) 促TH2類細胞因子表達; (3) 促進B淋巴細胞由產生Ig G、Ig M向產生Ig E轉化, 提高Ig E水平。IL-13在支氣管遲髮型哮喘反應和氣道變應性炎症的發生和發展中起重要作用。

2.4.3 腫瘤壞死因子-α (TNF-α)

TNF-α主要由單核巨噬細胞產生, 低水平的TNF-α在組織修復、炎症應答中起作用, 對機體有利;高水平的TNF-α慢性刺激和釋放可引起組織免疫病理損傷及炎症介質的瀑布樣連鎖反應, 最終引起氣道痙攣, 使血管通透性增加、微血栓形成、氣道黏膜水腫等, 從而導致哮喘發作。另外TNF-α可通過轉錄因子 (AP-1) 而引起一些與炎性反應有關的細胞因子、受體、酶的基因表達, 引起氣道上皮細胞脫落, 誘發或加重哮喘。重度過敏性支氣管哮喘的TNF-α水平高於輕、中度患者, TNF-α水平越高, 病情越重。

2.4.4 轉化生長因子β1 (TGF-β1)

TGF-β1對免疫功能起抑制作用, 可抑制新鮮分離的T細胞產生IL-4和IFN-γ。由於TGF-β1干預多種免疫細胞的分化和功能, 因而推測其可能對Treg的分化也具有調節作用。TGF-β1還可以影響NK細胞的增殖分化, 干擾B細胞的Ig轉換, 通過干預IL-2、IFN-γ的合成而起到免疫抑制作用。TGF-β1除了通過調控Smad3表達, 影響CD4+和CD8+T細胞分化外, 還可通過抑制T-bet和GATA-3表達, 阻斷TH1和TH2細胞的分化。

2.5 基質金屬蛋白酶 (MMP) 及其組織抑制劑 (TIMP)

氣道重塑時, 肺組織內有多種細胞及其分泌的細胞因子參與。其中, 肺泡巨噬細胞 (Alveolar Macrophage, AM) 被認為啟動並維持遲發相氣道變應性炎症。 MMP-9對氣道有炎性破壞作用, 而TIMP-1對氣道有修復、重塑作用, 兩者在肺組織中的過度表達可能通過氣道重塑而導致肺泡壁及小氣道破壞, 引起肺泡壁彈性降低, 小氣道狹窄、阻塞、塌陷, 導致阻塞性通氣功能障礙。

2.6 遺傳學因素在哮喘發病中的作用

現在很多專家學者認為哮喘的發病受遺傳因素的影響, 渴望能找到“哮喘基因”, 但是基因與支氣管哮喘的具體關係尚未搞清楚。

用全基因關聯法研究了與哮喘有關的基因發現ORMDL3基因是迄今為止發現的與哮喘關聯最有充分證據的基因, 並繪製出單核苷酸多態性 (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) 與兒童哮喘患病的關係圖譜。

2.7 神經調節機制

目前針對支氣管哮喘在神經調節機制方面的研究比較少。有研究認為氣道上皮下有致密的感覺神經纖維, 環境的變化刺激神經肽物質P等釋放, 引起支氣管收縮、黏液過度分泌等。呼吸道合胞病毒感染促進神經生長因子和營養因子受體的大量表達, 導致感覺神經分佈和反應性的變化, 加速炎症反應。

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