2007年一些媒體刊登了《高齡糖尿病患者別再服用二甲雙胍》的文章,甚至有文章報道《糖尿病患者禁用二甲雙胍》。這些文章引起不少正在服用二甲雙胍的患者的恐慌,更引起專業醫生的強烈反響。
1.二甲雙胍的主要降糖作用機制
1.1抑制肝糖異生,減少肝糖輸出。
1.2增高肌細胞膜對葡萄糖的通透性,加強胰島素與受體結合後進入細胞的作用而增加周圍組織利用葡萄糖,減少胰島素抵抗。
1.3一定程度的抑制腸對葡萄糖的吸收。
2.二甲雙胍使用的發展歷史
2.1 1957年首次使用雙胍類藥物,主要是苯乙雙胍。1978年因苯乙雙胍的乳酸酸中毒副作用在美國停用。
2.2 1995年二甲雙胍在美國批准上市,之後成為世界各國的主要降糖藥物之一。但在眾多的降糖藥中二甲雙胍僅作為超重及肥胖患者的首選。由於其胃腸道的副作用及發生乳酸酸中毒的可能性,通常對老年人及腎功能不全等病人慎用。
2.3 1998年UKPDS證實二甲雙胍能降低2型糖尿病併發症及死亡率,
2.4 2002年DPP證實二甲雙胍能預防糖尿病.
3.1具有良好降糖效果;
3.2使用安全、副作用小;
3.3可控制體重
3.4在世界範圍內的價格都很經濟
3.5能預防糖尿病
3.6能減少心血管事件的發生;
4二甲雙胍主要優勢的偱證學依據及相關研究
DPP(Diabetes Prevention Program糖尿病預防計劃) 是由權威的美國糖尿病, 消化和腎病研究院(NIDDK)牽頭,全美27個臨床研究中心參與,在多種族高危(IGT)人群中預防2型糖尿病發生的一個大規模臨床試驗。
上述研究也為對二甲雙胍的再認識提供了權威的偱證學依據。
4.1降糖效果
經歷了50多年的臨床使用證明二甲雙胍具有良好降糖效果。許多研究證實二甲雙胍能有效降低基礎血糖和餐後血糖波動,降低HbA1C。一項二甲雙胍與其他降糖單藥對照研究結果顯示:二甲雙胍應用之後可以使空腹血糖下降60%~78%,磺脲類大概下降60%~ 70%,在中國應用比較多的阿卡波糖對空腹血糖的影響大概只有雙胍類藥物的一半。在Cochrane研究結果中:二甲雙胍與安慰劑及其它降糖藥相比,明顯降低糖化血紅蛋白,降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的效果與磺脲類相同,但減輕體重的效果較磺脲類明顯。另外二甲雙胍在降糖機制方面的優勢在於,除了可以降低肝糖輸出之外,還可以提高胰島素的敏感性,這一結論在UKPDS研究、DPP研究Cochrane綜述中都一再得到驗證。
4.2安全性
在雙胍類藥物的使用過程中,大家非常關心乳酸酸中毒,大量臨床證實:由二甲雙胍取代苯乙雙胍後,乳酸酸中毒的發生率明顯減少。1995年一項研究[5]發現應用二甲雙胍後體內乳酸變成葡萄糖的數量明顯減少,同時乳酸的氧化增加,並使乳酸轉變成二氧化碳離開體內,因此就不會造成嚴重的乳酸酸中毒。曾有一項針對苯乙雙胍的類似的研究,結果發現應用苯乙雙胍之後,乳酸的氧化並不增加,可能這就是為什麼二甲雙胍乳酸酸中毒的發生率會比苯乙雙胍大大減少的原因。美國從1995年~1997年的數據顯示二甲雙胍引起乳酸酸中毒非常罕見<1/100000。
關於乳酸酸中毒的誘因,現在比較明確的有:腎功能減退、肝功能下降、缺氧或酗酒。而糖尿病的療程、二甲雙胍的劑量、患者的年齡和性別以及血清中二甲雙胍的水平都不是促發乳酸酸中毒的原因。
4.3控制體重
在降糖的同時又能控制體重是二甲雙胍的一個很大優勢。UKPDS研究顯示,在超重亞組的患者中,二甲雙胍可以有效控制患者的體重,而胰島素、磺脲類藥物和格列本脲則逐漸增加體重。Cochrane薈萃分析同樣證明,二甲雙胍在控制體重方面顯著優於胰島素和磺脲類藥物。
4.4預防糖尿病
靠改變生活方式通常無法達到控制血糖的目標,而DPP證實二甲雙胍能預防糖尿病
4.5減少心血管事件
4.6二甲雙胍心血管保護機制探討與AMPK相關的機制
AMPK,即AMP依賴蛋白激酶,是一個具有多個亞單位的酶,在能量代謝過程中具有重要地位。當運動,低氧灌注,缺血等情況下,細胞A TP減少而AMP增加,AMP與AMPK 結合形成複合體,在AMPK激酶(AMPKK) 作用下,成為磷酸化的AMPK。二甲雙胍也可激活AMPK使之磷酸化,磷酸化的AMPK參與多個體內能量調節途徑,包括抑制肝臟乙酰輔酶A羧化酶1和2,以及丙二酰輔酶A脫羧酶,而促進脂肪酸氧化,減少脂肪合成;抑制甘油-3-磷酸酰基轉移酶而抑制甘油三酯合成;抑制羥甲基戊二酰輔酶A,減少膽固醇合成。有研究顯示1小時500μm劑量二甲雙胍與對照組比較提高大鼠肝臟AMPK活性2倍, 2000μm劑量活性4倍。二甲雙胍1g BID 4周提高2型糖尿病患者骨骼肌AMPKa2活性近0.6; 10周提高0.7 (nmol/mg/min),並且停藥一天後,活性仍有繼續提高。
一項研究顯示加入二甲雙胍後,血漿的白蛋白氧化作用被抑制。同樣加入氨基胍後,氧化作用也被顯著地抑制,所以在抑制氧化作用上二甲雙胍和氨基胍的作用非常類似。
二甲雙胍有效降低心血管危險因素包括HbA1c 1.5-2.0%;甘油三酯20%;內臟脂肪含量15%;明顯降低LDL-C、體重,改善纖溶系統及血管內皮功能。
5.關於二甲雙胍的聯合用藥
二甲雙胍改善胰島素抵抗,適用於2型糖尿病的各個階段。早期:胰島素水平正常或上升,將二甲雙胍一線選用,可充分利用自身胰島素。中期:胰島素水平下降二甲雙胍與其它類合用協同作用,降低其用量。晚期:胰島素缺乏二甲雙胍與外源性胰島素合用更好發揮其作用,減少其用量.
5.1二甲雙胍+ 磺脲類:是最早、最廣泛的聯合用藥方式,作用互補,效果顯著。
5.2二甲雙胍+格列酮類藥:可以說是“珠聯璧合”,因為格列酮類主要改善整體胰島素敏感性和骨骼肌葡萄糖攝取,二甲雙胍主要通過減少肝臟外源性葡萄糖產生,也能適當改善外周胰島素抵抗,兩者聯合進一步改善胰島素敏感性,降低血糖。UKPDS研究發現二甲雙胍可顯著降低大血管併發症,可能與其適度的胰島素增敏作用有關,但一種較弱的胰島素增敏劑(二甲雙胍)和一種真正的胰島素增敏劑(羅格列酮)聯用,可獲得額外的益處。
5.3二甲雙胍+胰島素:當患者需要從口服降糖藥轉用胰島素時,我的習慣是把其他的口服降糖藥都停掉,但是仍然保留二甲雙胍,同時再加用胰島素。這樣使用的一個最直接的好處是,在聯合運用二甲雙胍和胰島素後,可以使胰島素的劑量減少,同時又可以降低血糖、改善血脂;另外非常重要的是還可以避免應用胰島素之後出現的體重增加。
6.關於二甲雙胍的劑量及劑型
6.1劑量在二甲雙胍的劑量上,500~3000毫克都是有效的,最佳劑量是每天2000毫克,對於肥胖和嚴重肥胖的Ⅱ型糖尿病患者而言,劑量可以增加到每天3000毫克。對體重正常、超重甚至肥胖的患者都同樣有效。
6.2劑型由於二甲雙胍普通製劑易溶於水,口服後藥物迅速溶出,使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜而產生腹瀉,便秘、噁心等不良反應。同時由於普通製劑半衰期短,須每日多次服用患者順應性差,當患者漏服時使療效更不穩定。新劑型二甲雙胍的緩釋製劑(sustained release preparation)是利用包衣、加入阻滯劑等手段來延緩或控制藥物釋放速度,以達到調整藥物作用時間、減輕毒副作用等目的。從而是患者服藥更方便,提高了依從性;同時降低了胃腸道副作用;平穩控制全天血糖,降糖更合理。
閱讀更多 藥師木木 的文章
