在6月14日發表的題為“Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9”的研究中，由英國Francis Crick研究所的Robin Lovell-Badge教授帶領的科學家小組證實，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它們就會長出卵巢而不是睪丸。
先前的研究表明，除非早期性器官在發育的關鍵階段擁有足夠被稱為SOX9的蛋白，否則哺乳動物將會形成卵巢，進而發育成雌性。SOX9會導致卵巢變成睪丸，並引導胚胎的其他部分變成雄性。
SOX9的產量最初由位於Y染色體上的Sry基因編碼的SRY蛋白控制。這就是為什麼擁有X染色體和Y染色體的男性通常會發育出睪丸，而含有2條X染色體的女性則不會發育出這一男性特徵器官。
關鍵開關：Enh13
在這項新研究中，科學家們證實，位於離Sox9基因超過50萬個鹼基處的被稱為enhancer 13（Enh13，增強子13）的一小段DNA能夠在適當的時機促進SOX9蛋白的產生，以觸發睪丸的發育。當研究人員從雄性小鼠中刪除Enh13後，Sox9的活躍度隨之降低，小鼠長出了卵巢和雌性生殖器。
Image: Sex-reversed male XY mouse (left) and female XX mouse (right). Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.
據Science報道介紹，在整個基因組中約有100萬個增強子控制著近2.1萬個基因。這些短的DNA片段位於基因之外，但可作為啟動或關閉基因的蛋白質的“著陸點”。Sox9基因的增強子分佈在200萬個鹼基上。為了找到Sox9的增強子，他們首先篩選出了16個好的“候選者”，然後經過其他測試，最終找到了長度為557個鹼基的Enh13。
Enh13位於小鼠基因組中的一部分，該部分可直接映射到人類基因組的一個區域。在該區域丟失更大DNA片段的、擁有XY染色體的人會發育出女性性器官。這項新研究解釋了為什麼會發生這種情況。
論文第一作者Nitzan Gonen博士說：“通常情況下，是許多增強子區域聯合發揮作用，以促進基因表達。在這項研究中，我們鑑定出了4個增強子，但令人驚訝的是，僅其中1個增強子就能控制像性別這樣重要的事情。”
答案“藏在”非編碼區
事實上，導致小鼠性別逆轉的實驗並不新鮮。早在1991年，包括Robin Lovell-Badge教授在內的一個科學家小組就揭開了“變性鼠”Randy的面紗。在研究人員將Sry基因引入到發育中的胚胎後，攜帶XX染色體的Randy發育成了雄性。
Robin Lovell-Badge教授說：“從Randy開始，我們已經走了很長一段路。現在，我們首次證明，改變DNA的非編碼區域而不是蛋白質編碼基因能夠實現性別逆轉。我們認為，Enh13可能與人類性發育障礙有關，有望被用於診斷其中一些病例。”
人類基因組中，僅有2%的DNA能夠編碼蛋白質，剩餘的98%屬於非編碼DNA，也被稱為“垃圾DNA”。幾十年來，研究人員一直在尋找導致性別發育障礙的基因，這項新成果表明，許多答案可能藏在非編碼區。
作者們認為，該研究進一步證明了“垃圾DNA”的重要作用。如果一個增強子就可以對性別產生如此大的影響，那麼其他非編碼區域也可能會產生類似顯著的作用。
The XY chromosome combination defines a boy, but a tiny piece of regulatory DNA makes it happen.MAURIZIO DE ANGELIS/SCIENCE SOURCE
重要意義
杜克大學的發育生物學家Blanche Capel說：“該論文使用的是一組令人驚歎的實驗方法，進而帶來了這項突破性的成果。數據顯示，每5500個人類嬰兒中就有約1個出生時就有與性別有關的問題，其中一些嬰兒具有男性染色體但沒有睪丸。先前，醫生只能在不到一半的病例中找出導致這些異常的原因，現在，他們可以檢查是否Enh13這一增強子的人類版本在某種程度上被破壞了。”
未參與該研究的Hudson醫學研究所的分子遺傳學家Vincent Harley表示，他的團隊已經開始調查自己患者的基因組，看看他們無法解釋的性別問題是否能夠追蹤到這一“開關”上。
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