IL7信號的特殊遞送賦予CAR-T細胞增加的存活率和耐受性
像所有T細胞一樣，CAR-T細胞需要三種信號來維持細胞增殖。第一個信號由T細胞受體與腫瘤細胞表面的特異性抗原分子的結合提供，釋放細胞殺傷能力。其次，T細胞需要共刺激信號來釋放細胞增殖，並使T細胞分泌大量炎症因子，稱為細胞因子。 這些細胞因子可以使其他免疫細胞加入戰鬥並提高免疫應答的整體效果。
第三個信號需要維持細胞的長期存活，由細胞因子的特定亞群提供，且T細胞本身不能產生。
Shum說：“一旦CAR結合其靶抗原，CAR分子就被設計成同時激活T細胞中的信號1和2。不幸的是，但細胞通常缺乏提供細胞因子衍生的信號3，先前，已有研究表明IL7是T細胞增殖的關鍵，IL7結合T細胞表面上的IL7受體，引發第三信號。但挑戰在於如何有效地將細胞因子信號傳遞給T細胞。 在這項研究中，我們設計了一個戰略來克服這一挑戰。”
Shum說：“我們提供第三種信號的方法是專注於細胞因子受體本身。我們通過基因工程改造了一種IL7受體(C7R)，它可以提供自主的第三信號，而不需要結合IL7，當這些CAR-T細胞通過與腫瘤細胞結合的CAR分子被信號1和2激活時，每個細胞也被來自工程IL7受體自身的第三信號選擇性地增強。一旦CAR-T細胞接收到全部三種信號，它們就能夠進行 多次增殖並保持抗腫瘤活性。”
在進一步的實驗中，研究人員在轉移性神經母細胞瘤和原位膠質母細胞瘤的動物模型中比較了其CAR-T細胞的活性，包括經過IL受體修飾(共表達C7R的CAR-T細胞)和沒有經過IL受體修飾的CAR-T細胞。結果發現，同樣的劑量水平下，未經修飾的CAR-T細胞對抗腫瘤無效，而包含工程化IL7受體的CAR-T細胞能夠 持續消除已建立的腫瘤的能力。
另外，Rooney博士補充道，這種特殊的IL7信號的另一個優點是其能夠使CAR-T細胞對免疫抑制性腫瘤環境更具抵抗力，戰勝腫瘤是一個有壓力的過程。當CAR-T細胞進入實體瘤時，它們被微環境包圍，該微環境觸發應激因子並激活細胞凋亡信號通路以抵消T細胞消除腫瘤的嘗試。具有修飾的IL7受體的CAR-T細胞顯示更少的細胞凋亡信號通路激活和增加的存活因子激活。我們認為這些是我們開發的CAR-T細胞有更好的耐力來持續抗腫瘤的一些原因。
Shum說：“總之，我們設計的IL7信號傳遞的特殊方法賦予了CAR-T細胞生存和耐力的所有益處，採用的是一種避免可能導致毒性的非特異性激活的包裝方式。
針對多種臨床前腫瘤模型，其團隊開發的組成性信號傳導C7R系統可提供有效的IL-7刺激CAR-T細胞，增加CAR-T細胞的持久性和抗腫瘤活性，支持臨床。
三位頂級科學家分別發表權威論文，引領實體瘤CAR-T結構改造新方向丨醫麥精品彙
參考出處：
https://blogs.bcm.edu/2018/05/15/special-delivery-of-il-7-signaling-makes-all-the-difference-for-car-t-cells-fighting-solid-tumors/
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0538
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