癌蛋白通过影响细胞生长、增殖和死亡等信号通路，促进细胞向肿瘤转化。近年来，随着高通量测序技术的发展，对癌蛋白的生理学功能研究逐渐深入，2020年4月27日，加州大学旧金山分校的海伦·迪勒家庭综合癌症中心的Frank McCormick教授和Pau Castel博士后
The duality of human oncoproteins: drivers of cancer and congenital disorders
肿瘤生物学中最根本的挑战之一是了解正常细胞如何变成恶性癌细胞。几十年前，我们就发现癌蛋白可以调节细胞增殖、生长、死亡、分化和代谢的信号通路。如今，我们知道癌蛋白对癌症形成和发展的许多步骤（即使不是全部）有重要作用，而且靶向这些蛋白活性的抑制剂已经在临床上带来了前所未有的收益。
癌蛋白会引起恶性转化吗？
从历史上看，癌蛋白是根据其转化培养的单层细胞（例如成纤维细胞）的能力而鉴定的（图1）。在细胞中表达这些癌蛋白时，会导致细胞对接触抑制不敏感、不依赖生长因子，而且当被注射到动物宿主体内时，有致瘤潜能。尽管很多实验室仍把这些性质作为定义新的癌蛋白的常规证据，但转化非恶性细胞系的能力或程度是高度可变的。
癌蛋白研究历史中的关键时间点
同样，某些癌蛋白在动物模型中的表达可以转化特定的组织，但不是全部组织。癌蛋白促进转化能力是组织特异性的，可以将这些因素进行分类，包括内在的（癌蛋白本身）和外在的（环境因素）（图2）。
影响癌蛋白转化能力的因素
内在因素
内在因素可能包括基因剂量的作用，例如与癌症相关的基因的扩增，导致活性和下游信号传导增加。同样，在某些肿瘤中也观察到野生型等位基因的缺失，例如HRAS突变的Costello综合征患者发展为胚胎性横纹肌肉瘤。突变本身的下游效应也可能导致转化的能力不同。例如，PIK3CA中的不同突变利用不同的分子机制来诱导功能获得(gain of function)，并导致不同的表型效应，在某些情况下可能与其以组织特异性方式激活某些信号通路的独特能力有关。例如，胰腺癌中常见的癌蛋白KRAS-G12R无法结合和激活PI3K。此外，仅在胃肠道肿瘤中发现其编码等位基因的KRAS-A146T突变，其信号输出与最常见的G12D突变显著不同，尽管仍具有致癌性。
导致或阻止组织转化的下游信号传导差异不一定是翻译后发生的，因为组织中特定的表观遗传调控可导致不同的转录反应。所有这些因素导致细胞谱系特异性，这一共性对于理解癌蛋白转化某些组织的能力至关重要。
癌蛋白在特定谱系中的表达也是一个重要因素。例如，ALK主要在胚胎和成年神经元组织中表达，这一模式可以解释携带ALK激活突变的家族易患神经母细胞瘤。由于某些癌蛋白的表达会导致细胞周期停滞、终末分化或衰老，因此与这些细胞过程中涉及的肿瘤抑制因子经常发生遗传上位性相互作用也就不足为奇了。这些额外的基因突变中有很多是顺序性的，是促进完全转化为显性癌症所必需的。
外在因素
外在因素包括突变细胞与周围野生型细胞之间的关系。例如，细胞竞争是在果蝇中广泛研究的关键机制，但在哺乳动物中却鲜为人知。了解细胞如何与突变群体相互作用和竞争，对肿瘤意义重大。在实验性单层上皮中，表达HRAS-G12V的细胞顶部突出，并且会被周围的野生型细胞清除。这一观察结果强调了组织结构在限制肿瘤发生中的重要性。例如，在皮肤中，HRAS突变不会导致异常生长，因为组织结构通过纠正突变体克隆或毛囊中的区室化而保持体内平衡。
同样，组织中细胞谱系的多样性可以调节转化过程，特别是在某些条件下，如组织炎症，已被证明与特定的癌蛋白协同作用。类似情况下，从许多先天性疾病和肿瘤易感综合征中可以看出，在出生时存在突变种群的情况下，免疫细胞检测和清除突变细胞种群的能力可能会受到损害。像辐射和其他致癌物，其他环境因素可以通过引起二次突变或炎症反应来促进癌蛋白的转化潜能。
总之，癌蛋白转化特定组织的能力是多种因素组合的结果，这些因素以细胞自主和/或细胞非自主的方式促进这一过程。
癌症信号通路
癌蛋白通常参与有丝分裂信号传导，主要是RAS–MAPK和PI3K–AKT通路。尽管影响这些通路的突变频率很高，但它们的作用并不普遍。癌蛋白表现出谱系特异性和等位基因特异性，强调了特定基因产物或其下游效应子在转化过程中的重要性。
受体酪氨酸激酶途径——恶性肿瘤的上游驱动因素
生长因子通过细胞表面锚定的受体酪氨酸激酶(RTKs)感知。多种蛋白质配体与RTK相互作用以激活信号传导级联反应，从而导致特定的细胞表型。尽管RTK的激活可以触发独特的效应子，但RAS–MAPK和PI3K–AKT途径是大多数RTK的下游，并且也参与了许多癌症和先天性疾病的发病机制。
先天性疾病中的癌蛋白信号通路
导致人类癌症的最著名的RTK是表皮生长因子受体（EGFR）和ERBB2。 尽管EGFR突变发生在大量肺腺癌（主要是L858R和E746-750del）中，但ERBB2突变在肺中的频率较低，但在某些乳腺癌患者中较多。ERBB2扩增和/或过表达是非常常见的亚型定义事件，在乳腺癌和胃腺癌中均发现。这些突变大多数是功能获得性突变，因为它们可促进受体的配体非依赖性激活，但在其他先天性疾病中尚未发现。然而，在家族性肺癌易感患者的种系中已检测到这些基因的激活突变。
另一个RTK基因——ALK，在体细胞肿瘤和癌症易感性的家族中均发生突变。体细胞肿瘤通常是ALK激酶结构域和其他基因的易位引起的（例如肺癌中的EML4和间变性大B细胞淋巴瘤中的TPM3/TPM4），或由于激酶结构域功能获得性改变而导致的持续性激活，这在神经母细胞瘤中最为常见。在家族性易患神经母细胞瘤的病例中，已经在种系中发现ALK激酶结构域的改变，尽管这些等位基因通常与散发病例中观察到的等位基因不重叠。RET是在神经嵴细胞中起关键作用的RTK，与癌蛋白ALK相似。RET基因易位是肺腺癌的驱动因素，在特定的肿瘤（甲状腺髓样癌）中发现了激活点突变，并且存在种系突变，使个体易患相同的肿瘤。对于癌蛋白RET，已经发现了三种高度重叠且常染色体显性分离的情况，即多发性内分泌瘤2A型和2B型和家族性甲状腺髓样癌。
血小板衍生的生长因子受体-α基因（PDGFRA）和KIT属于RTK基因的同一亚家族，其致癌模式相似。在散发性胃肠道间质瘤中存在这些基因的强激活突变，其中以PDGFRA-D842V，KIT-D816N/V/Y/H和KIT-N822K最常见。胃肠道间质瘤易感的家庭成员也被报道是这两个癌基因种系杂合突变的携带者。除胃肠道间质瘤外，种系PDGFRA和KIT突变的患者还表现出皮肤肥大细胞增多症。由KIT致癌突变驱动的其他肿瘤包括急性白血病和生殖细胞肿瘤。
考虑到功能获得性突变产生的基因和等位基因特异性表型，在成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因家族中发生体细胞和种系突变的情况尤为令人关注。生理上，FGFR被FGF家族蛋白激活，与FGFR1-FGFR4差异结合以调节关键的发育过程，如中胚层诱导、四肢形成、神经发育和骨稳态。FGFR3的激活突变引起临床上重叠但不同的骨骼疾病，包括软骨发育不全（G380R）、Muenke综合征（P250R）、肌痛性发育不良I和II（分别为R248C和K650E）、严重的软骨发育不良并伴有发育迟缓和棘皮症及黑棘皮病（K650M）和克鲁桑综合征伴黑棘皮病（A391E）。 其中一些改变发生在蛋白质的不同功能结构域上（P250R位于细胞外免疫球蛋白样结构域，G380R位于跨膜结构域，而K650E位于细胞内激酶结构域），这可能解释了这些患者的差异性状。FGFR3的体细胞突变在尿路上皮膀胱癌中非常常见，两个常见突变位点R248C和S249C，也发生在肌垂体不典型增生I的患者中。这种突变在表皮痣和脂溢性角化病中也很常见，这两种常见的良性皮肤病变的特征是棘皮病。FGFR1和FGFR2的种系突变也是该谱系中骨骼病理的常见原因，包括Pfeiffer综合征、Apert综合征和Crouzon综合征。尽管某些子宫腺癌具有与Apert综合征相似的FGFR2高变体，但FGFR1和FGFR2突变在癌症中相对罕见。
尽管许多其他RTKs是致癌的，并且经常在肿瘤中发生改变，但在先天性疾病中功能获得性突变的证据有限，在本节中没有对它们进行讨论，其中包括ROS1、 NTRK、MET和FLT3。
RAS–MAPK驱动的肿瘤
RAS–MAPK信号网络整合了多种细胞外信号，激活经典的RAF–MEK–ERK通路，从而促进细胞增殖和细胞周期进程。RAS GTPases是该信号传导途径的关键调节分子，作为分子开关在非活性和活性构象之间循环，从而促进下游激酶RAF、MEK和ERK的激活。已发现越来越多的癌症和先天性疾病是由RAS、RAF或MEK基因同工型的功能获得性突变驱动的（图4b）。在人类癌症中，RAS癌基因的突变非常常见。其中KRAS突变是胰腺腺癌、肺腺癌、大肠腺癌、子宫癌和癌肉瘤、睾丸胚瘤、多发性骨髓瘤和胃腺癌的主要驱动因素。相反，HRAS突变主要见于嗜铬细胞瘤、神经节旁瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌和甲状腺癌以及黑色素瘤。NRAS的突变见于黑色素瘤、急性髓性白血病、甲状腺癌和大肠癌。
RAS基因同工型中的大多数突变发生在三个保守位点上（G12，G13和Q61）。从机制上讲，此类突变导致GTPase活化蛋白介导的水解作用丧失，从而导致RAS持续性激活和信号传导。黑色素瘤中NRAS的激活突变大多数位于第61个密码子，而在白血病中是第12个密码子。
激活PI3K-AKT通路在癌症的作用
PI3K–AKT途径是生长因子刺激的另一种主要的细胞传感器，可由上游受体和RAS蛋白调节（图4c）。该通路的关键分子是由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD基因编码的脂质激酶PI3K尽管PI3Kα和PI3Kβ在大多数组织中广泛表达，但其他同工型仅限于免疫细胞谱系。PI3K激活导致下游AKT激酶激活，从而促进细胞存活。
PIK3CA的功能获得性突变主要发生在蛋白质的螺旋和激酶结构域，当在非肿瘤细胞中表达时，导致细胞生长、增殖、存活和转化增加。螺旋结构域的改变已被证明会干扰调控亚基p85 (PIK3R1编码)的抑制相互作用，而催化结构域的改变似乎通过增加底物的利用率来促进激酶活性。在癌症中，PIK3CA是第二大最常见的癌基因，在乳腺癌、子宫内膜腺癌、头颈肿瘤、结直肠癌和膀胱癌等癌症中尤为常见。
最常见的AKT1突变是E17K，通过磷酸化肌醇肽结合域的电荷开关促进组成性膜靶向。而AKT2和AKT3基因的突变频率较低。AKT1-E17K突变多见于乳腺癌和子宫内膜样异位癌，并已在细胞培养中得以证实。
癌蛋白的表达比我们预期的要普遍得多。它们存在于许多正常组织中，没有任何表型，但也是某些先天性疾病和癌症的驱动因素。因此，需要对癌蛋白的多功能性进行全面的研究。同时，继续开发抑制癌蛋白功能的疗法至关重要，这种疗法不仅可用于癌症患者，也可用于某些先天性疾病患者。
参考文献：Castel, P., Rauen, K.A. & McCormick, F. The duality of human oncoproteins: drivers of cancer and congenital disorders.Nat Rev Cancer20,383–397 (2020).