东西连“腺”学术交流活动的第二期在线直播中，来自美国德州大学安德森癌症中心的Eleni教授围绕尽早治疗、序贯治疗和精准治疗三个方面，对晚期前列腺癌优化治疗策略进展做了分享。同时，国际最前“腺”特邀来自于重庆肿瘤医院的刘南教授就这一主题分享了自己的见解。
学术分享内容概览
■尽早治疗
随着前列腺癌研究的不断深入，越来越多的治疗方法呈现在了医生面前，包括新型内分泌治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等。虽然各种治疗方案的机制不尽相同，但现在雄激素信号通路仍然是主要的治疗靶点。研究发现，在越早的疾病阶段，前列腺癌患者基因组的突变十分有限，而到了疾病越晚期，基因组的改变越大，这就导致针对雄激素信号通路的药物作用欠佳[1]。由此可以推测，雄激素信号通路相关药物，越早的用于前列腺癌患者，可能越有效。
新型内分泌治疗药物用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的研究结果和临床实践都已经证实其有效性，从更早的疾病阶段角度，我们可以再看看非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和转移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)阶段的疗效。SPARTAN研究显示，在NM-CRPC阶段使用阿帕他胺进行治疗，可以显著延长患者的中位无转移生存时间至40.5个月，患者死亡风险也明显下降[2,3]。这表明，在进入mCRPC阶段前尽早治疗，可以给患者带来更大的生存获益。
LATITUDE研究已经证实了在高危的mHSPC患者中，提前进行阿比特龙联合治疗可以显著延长患者的总体生存时间。近期发表有关TITAN和ENZAMET研究，入组了mHSPC阶段所有的患者类型，其结果也提示尽早使用联合治疗，能够给患者带来更大的生存获益，有效降低患者的疾病进展风险。
TITAN研究的结果展示如下：阿帕他胺组的总生存期（OS）更高[2年总生存率：阿帕他胺＋雄激素剥夺治疗（ADT）：82% vs 安慰剂＋ADT：74%]，降低了33%的死亡风险 (HR 0.67, 95%CI 0.51–0.89, P=0.005)（图 1）；影像学无进展生存期（rPFS）显著提高（阿帕他胺＋ADT：68% vs 安慰剂＋ADT：48%），降低了52%的影像学进展风险（HR 0.48, 95%CI 0.39–0.60, P<0.001>
图1 TITAN研究OS数据
图2 TITAN研究rPFS数据
STAMPEDE研究结果也提示，对于新诊断的低瘤负荷的mHSPC患者进行原发灶放疗，患者仍能进一步获益。基于上述证据，Eleni教授指出，对于晚期前列腺癌尽早使用诸如新型内分泌治疗这样的方式，可以给患者带来更多的生存获益。
■序贯治疗
新型内分泌治疗作为mCRPC的一线治疗方案，已广泛用于临床。那么一线治疗再进展后，应该给予什么治疗呢？Eleni教授给大家展示了CARD研究结果。CARD研究是一项针对mCRPC患者的开放性研究，患者在12个月内使用阿比特龙或恩扎卢胺进展，然后随机分配到卡巴他赛或其他新型内分泌治疗当中。
主要研究终点为rPFS，关键次要研究终点为OS。研究结果表明，卡巴他赛组的rPFS更长，降低了46%的影像学进展风险（HR 0.54, 95%CI 0.40–0.73, P<0.001>
图3 CARD研究rPFS数据
图4 CARD研究OS数据
根据上述结果，Eleni教授指出，从患者的获益角度考虑mCRPC的序贯治疗，推荐使用阿比特龙为代表的新型内分泌治疗作为mCRPC的首选方案，在此之后使用紫杉烷类化疗可能是一个更好的选择。
■精准治疗
随着基因检测技术的不断发展，精准治疗为晚期前列腺癌患者带来了更多可能。有数据表明，23%的mCRPC患者携带有DNA损伤修复（DDR）基因突变，其中包括BRAC1、BRAC2、ATM等基因[6]。
一项前瞻性多中心研究结果显示，BRAC2基因的胚系突变是与患者肿瘤特异性生存相关的独立不良预后因素，具有BRAC2基因的患者预后较差，且对紫杉烷类化疗的反应不佳[7]。对于这类患者进行PARP抑制剂或联合阿比特龙治疗能给患者带来更大的获益。还有很多精准治疗的III期临床试验正在进行，Eleni教授表示，希望能够得到令人欣喜的结果，未来为患者带来更大的获益。
临床医生在晚期前列腺癌治疗中经常会有的困惑是：好的药物什么时候介入？再进展了怎么办？终末期患者如何靶向治疗？Eleni教授分享的内容很好的解答了这三个问题。我们既往的固有思维是要留一手，把好的药物留到最后来用。从今天这个分享内容可以看出，不管是从基因突变的基础层面还是临床研究的数据层面，都提示我们：晚期前列腺癌患者在越早的时候，雄激素受体（AR）通路的作用越明显，越早介入新型内分泌治疗药物，患者获益会越大。我们对于mCRPC治疗已经有了一些经验，但是对于NM-CRPC和高危mHSPC患者的尽早治疗还有一段路要走。
对于mHSPC患者，我们既往习惯使用传统联合雄激素阻断（CAB）治疗，它的治疗有效时间在18-24个月，如果再进行高危患者分层，那么这个有效时间就更短了。从研究数据上看，这和提前使用新型内分泌治疗患者的有效时间差距还是很大的。因此，对于mHSPC患者，特别是高危的患者，我们应该尽早的进行新型内分泌治疗药物的联合使用，让患者的疾病能更长时间的稳定在激素敏感阶段，从而提高患者生存和生活质量。
对于NM-CRPC患者，我们临床诊断率普遍较低，未来如果能更规律地进行患者随访，诊断率可能会有所改善。从疾病阶段来看，虽然患者在传统影像学检查下，还不存在远处转移，但也应该引起我们的足够重视，因为此时也属于去势抵抗了。尽可能延缓患者出现转移是这一阶段疾病的治疗目标，从目前临床研究数据和指南推荐来看，新型内分泌治疗药物（比如，阿帕他胺）能够很好地延缓患者的转移，从而提高患者生存和生活质量。
Eleni教授从CARD研究向我们展示了mCRPC阶段，一线选择新型内分泌治疗，随后序贯紫杉醇化疗会是一个更合理的方式。我同意这样的结论，因为在初诊mCRPC患者中核AR-V7的阳性率仅有3%，这个阶段使用新型内分泌治疗有效的可能性会很大；疾病再进展，这时的AR-V7突变率增多，但是紫杉醇化疗的有效性并不受AR-V7表达的影响。
随着第二代测序技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，前列腺癌精准诊治策略已使越来越多的患者受益。多项研究表明：DNA修复缺陷型mCRPC患者，可从PARP抑制剂中获益；就PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂而言，未经筛选的前列腺癌患者往往受益有限，而错配修复缺陷及高微卫星不稳定型前列腺癌患者则可接受帕博利珠单抗治疗。因此，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）专委会也于2019年发表了《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》，用于指导中国医生的临床实践。
最后我也希望这些先进的理论能更好的应用于我们的临床实践，从而服务更多的患者。
专家简介
Eleni Efstathiou教授
Eleni Efstathiou教授， 美国德州大学安德森癌症中心泌尿生殖肿瘤医学部，美国癌症研究协会成员、美国临床肿瘤学会成员、欧洲肿瘤医学学会成员，发表了超过100篇的同行评审文章，在多个同行审评期刊上担任评委。
刘南教授
刘南，医学博士、主任医师，重庆大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任。中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专委会常委、中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委、中国抗癌协会泌尿及男生殖系肿瘤专委会微创学组委员、重庆市医学会微创外科学专业委员会泌尿学组委员、重庆市医师协会泌尿外科医师分会委员、重庆市医师协会微无创医师分会委员、重庆市医师协会微无创医师分会微创泌尿外科学组委员、重庆市医学会泌尿外科专委会结石学组委员、重庆市中西医结合泌尿外科专委会委员、重庆市医院协会泌尿外科专委会常委、重庆市健康促进与健康教育学会泌尿健康专委会常委。
参考文献
[1]Robinson D, Van Allen EM, Wu YM, et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer. Cell. 2015;162(2):454.
[2]Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378:1408-1418.
[3]Eric J Small. Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Presented on ASCO-GU 2019, San Francisco
[4]Kim N.Chi et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381:13-24
[5]Ronald de Wit et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med2019; 381: 2506-2518
[6]Robinson D, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer [published correction appears in Cell. 2015 Jul 16;162(2):454]. Cell. 2015;161(5):1215–1228.
[7]Castro et al. PROREPAIR-B A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO 2019