导 读
吸入制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以快速、直接地进入肺部发挥药效，降低了给药剂量，提高了药物疗效。呼吸系统疾病作为我国第二大疾病，意味着吸入制剂有巨大的市场空间。随着越来越多的企业涉足吸入制剂的研发，吸入制剂有望成为下一个投资热点。
海邦沣华将为大家解读吸入制剂行业：它是什么、市场发展现状如何、现存哪些技术壁垒。
吸入制剂是什么？
吸入制剂是药物经特殊的给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的一种药物剂型。由于肺部的生理特点，也就决定了吸入制剂通过肺部达到给药目的所具备的特点和优势。
首先对于肺部疾病而言，吸入制剂是一种局部的给药方式，其优势是可以快速、直接地提高药效，降低了给药剂量，减少了药物的不良反应。
其次因为肺部具备巨大的肺表面积、易通透的肺泡上皮层以及丰富的血管网，并且肺内的化学降解和酶降解活性低，利于蛋白、核酸类等生物活性大分子给药，所以吸入制剂也适用于全身作用的药物如胰岛素、疫苗、生长激素等。
吸入制剂患者规模：
呼吸系统疾病是我国第二大疾病，包括急性呼吸系统疾病和慢性呼吸系统疾病。其中急性呼吸系统疾病是指由流感，细菌性肺炎以及新型肠道病毒引起的呼吸系统疾病，主要为肺炎和急性上呼吸道感染；慢性呼吸系统疾病则包括哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（Asthma/COPD）。
目前我国慢性阻塞性肺疾病患者约1亿人，哮喘患者约3000万人，患者基数庞大。在全球哮喘和慢阻肺用药市场中，常见的给药方式包括静脉注射、吸入、口服等，其中吸入剂型占比约为80%。与静脉注射相比，吸入制剂
另外根据统计数据显示，我国城乡居民呼吸系统疾病粗死亡率仅次于肿瘤和心脑血管疾病，已然成为我国居民第四大死亡原因。
吸入制剂分类：
吸入制剂根据其装置的区别可分为干粉吸入剂（DPI）、气雾剂（MDI）、雾化吸入溶液（NEB）以及喷雾剂，其中喷雾剂以鼻喷剂为主，市场占比较小。
干粉吸入剂：将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入粉末药物。
气雾剂：将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出。
雾化吸入溶液：含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入。
以下为各剂型装置图及优缺点比较：
吸入制剂各剂型优缺点
目前国内应用最广泛的是雾化吸入溶液，但干粉吸入剂因为其使用方便、相容性好是未来吸入制剂发展的主要方向。干粉吸入剂的配套装置又可以分为三种类型，分别为胶囊型、泡囊型以及储库型，其装置示意图如下：
干粉吸入制剂装置图
哮喘和慢阻肺患者用药以吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂为主，其中哮喘以吸入性糖皮质激素为首选；慢阻肺以支气管舒张剂为首选。故吸入制剂按药物活性又可分为五大类：
1）糖皮质激素（ICS）属抗炎药代表药物：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、糠酸莫米松、环索奈德等；
2）β2受体激动剂属支气管舒张药物，包括短效（SABA）代表药物：沙丁胺醇和长效（LABA）代表药物：沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗等；
3）抗胆碱药物抗炎药，包括短效（SAMA）代表药物：异丙托溴铵和长效（LAMA)代表药物：噻托溴铵、格隆溴铵；
4）抗组胺药抗炎药：色甘酸钠和氯雷他定；白三烯受体拮抗剂（LTRA）抗炎药:孟鲁司特和扎鲁司特;
5)复合制剂，代表药物：信必可（布地奈德+福莫特罗）、舒利迭（沙美特罗+氟替卡松）。
随着化合物专利到期，吸入制剂通过不同机理的药物联用制成二联甚至三联的复合制剂，是一种商业应对的策略。并且对于患者而言，联合用药效果更佳，可简化疗程提高依从性。所以复合制剂将是未来发展的一大趋势。
小结：
哮喘和COPD患者数量庞大，其长期给药的必要性将会带来巨大的用药市场规模。从呼吸科用药的给药方式演化来看，趋势大致是从片剂注射剂向雾化吸入/气雾剂/干粉吸入剂等方向发展，后者拥有更好的吸收效果以及患者依从性。联合用药是一种趋势，对于哮喘和COPD的患者而言，双联甚至是三联的药物有更好的一个治疗效果。吸入制剂市场分析
吸入制剂市场规模
全球哮喘及慢阻肺用药市场规模在2017年就达到440亿美元，其中吸入制剂市场达到370亿美元。各国市场的比较中，美国2017年的药物市场为262亿美元占比最大，中国在2017年的药物市场增速为13.5%增长最快。虽然中国市场与欧美市场差距很大，但随着用药习惯的改变和吸入剂治疗的普及，未来国内具备相当大的增量市场。
美国市场分析
从美国市场来看，复方制剂数量和销售金额均占一半以上。沙美特罗替卡松（舒利迭）的销售额高达47.55亿美元，前10大品种平均销售额在20亿美元左右。GSK（葛兰素史克）、BI（勃林格英格翰）、AZ（阿斯利康）、TEVA占据了美国哮喘和慢阻肺吸入制剂的主要市场。
中国市场分析
中国市场吸入制剂用药格局排名前四为：布地奈德占比45%，布地奈德福莫特罗（信必可）占比15%，沙美特罗替卡松（舒利迭）11%，噻托溴铵10%；AZ、BI和GSK三家合计占据了约92%的市场空间，处于绝对的垄断地位。
重点产品国内研发情况
布地奈德：
布地奈德属糖皮质激素，用于治疗支气管哮喘。其产品按剂型可分为：布地奈德混悬液、布地奈德气雾剂和布地奈德吸入剂（市场份额较小）。其中布地奈德混悬液2001年进入中国市场，2018年销售达到45亿，2012年-2018年年复合增长率达19.29%。原研为阿斯利康的普米克令舒，国内最大单品，仅原研一家，竞争格局良好。
国内布地奈德混悬液市场由阿斯利康100%垄断，从 CDE 数据来看，目前按新 4 类提交布地奈德混悬液注册申请的有正大天晴、健康元和长风药业，均已完成生物等效性实验，差距不大。尚无通过一致性评价的产品上市。
布地奈德福莫特罗：
布地奈德福莫特罗属ICS和LABA联合的复方制剂，用于治疗哮喘和COPD， 2005年8月进入中国市场，2018年达到15亿，2012年-2018年年复合增长率达到27.39%。原研为阿斯利康的信必可，专利2013年到期，国内尚无仿制药上市。原研独大，国内四川普瑞特正在申报生产气雾剂型，正大天晴的胶囊剂型申报临床获批。
布地奈德福莫特罗作为国内销售第二大吸入制剂，其市场同样由阿斯利康100%垄断，并且国内还没出现相同剂型的仿制药物申报。其他剂型也无开展临床实验的数据。
沙美特罗替卡松：
沙美特罗替卡松属LABA和ICS复方制剂，用于治疗哮喘和COPD，2001年进入中国市场适应症为COPD，2010年又批准了哮喘适应症，2017年销售额达到14.2亿。值得关注的是舒利迭作为美国哮喘和COPD市场第一大品种，2018年销售额高达47.55亿美元。原研为GSK的舒利迭，国内尚无仿制药上市，原研独大占据100%的国内市场，仿制格局激烈。
舒利迭产品专利2013年到期，国内暂时还没有仿制药上市，而且CDE也还没出具体的评价标准，故各大公司均处于一个审评审批阶段。首仿应该会在润生、正大天晴以及恒瑞之间产生，国外市场比国内市场要大很多，而且众多企业都在仿制，除此之外还有很多公司采取国外引进的方式，竞争格局十分激烈。
噻托溴铵：
噻托溴铵属长效抗胆碱药物LAMA，用于治疗COPD未被FDA批准用于哮喘治疗。噻托溴铵干粉吸入剂2018年样本医院销售额为2.4亿人民币，放大到全国预计在11-12亿元；其气雾剂类型2018年样本医院销售为5641万，放大到全国预计3亿人民币。噻托溴铵干粉吸入剂市场由BI、正大天晴以及仙琚药业占据；其气雾剂类型由BI一家占据，暂时均无新玩家进入。
小结：
国内销售排名前三吸入制剂均处于100%的外企垄断之中，其中布地奈德混悬液主要仿制厂家为正大天晴、健康元和长风药业，三者进度几乎一致。而布地奈德福莫特罗干粉吸入剂(信必可)尚未出现相同剂型仿制厂家。沙美特罗替卡松干粉吸入剂（舒利迭），国内仿制厂家偏多，首仿极有可能在润生、正大天晴以及恒瑞之间产生，但舒利迭国内市场规模远不及国际市场，且面临诸多进口药物的引进，竞争形势不乐观。噻托溴铵干粉吸入剂已有三位玩家，对于新进玩家可能不好开拓市场；相反其气雾剂型的竞争格局会更好。针对有仿制药可能上市的两个品种，优先上市者更有希望快速瓜分原研市场，并且对销售团队的能力要求更高。吸入制剂行业技术壁垒
造成国内市场长期被国外企业垄断的主要原因就是因为吸入制剂有极高的技术壁垒，主要涉及三个方面，研发壁垒+审批壁垒+生产壁垒。这里主要介绍一下研发壁垒以及审批壁垒。
研发壁垒
要做到精确分配剂量，递送药物到吸入气流，其性能取决于药粉、处方和吸入装置等复杂因素。
1）药物粒度：药物颗粒的大小直接影响肺部沉积率，以DPI为例，空气动力学粒径范围在 1-5μm 时能够到达最有效吸收部位的外周气道；大于 5μm 的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于 0.5μm 的粒子则会随布朗运 动继续前行。除了粒径，结晶度、粒子形状、表面积和形态等都会影响粒子间的相互作用力。
2）处方设计：主药与辅料的配比会影响到吸入制剂的均一性和稳定性。
3）装置设计：吸入制剂是一个药品与装置相互配合的产品，通常是一个药物一个装置。装置的设计要确保连续给药的持续性、准确度和稳定性。并且要尽可能降低装置的使用难度，做到低水平重复。
审批壁垒
1）专利：吸入制剂为药械结合联合申报。药品的工艺制备专利以及吸入装置专利有效期常久于主药，进一步加大仿制难度。
2）一致性评价：国内关于吸入制剂一致性评价尚未出台具体标准。关于国外的要求，体外一致性要求使用群体生物等效性(population bioequivalence，PBE) ，同时考虑了平均值和变异情况来衡量与原研参比试剂的差异。而常规药品只需要满足平均生物等效性(average bioequivalence，ABE)，即只比较了受试制剂和参比制剂两者总体的平均值。体内一致性，吸入制剂体内生物等效性很难做，单单的PK数据并不能代表药品的真实有效性，所以对于仿制药往往还需要做到终点临床的一致。而且在具体的一些政策上欧盟EMA与美国FDA还有区别，具体如下所示：
小结：
由于没有一个正式发布的吸入制剂技术指导原则， 国内研发企业在执行标准和参照的技术标准以及申报上带来一定的困惑。整体来说FDA的审评相对于EMA更加严格。吸入制剂相对其他制剂最大的区别是药械合一，另外其中还涉及到诸如吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术。技术壁垒是造成国内市场长期被外企垄断的原因，但对于那些能突破壁垒的企业，高的技术壁垒同样也是理想的行业护城河。
行业评价及投资建议
行业评价：
因为环境污染，人口老龄化以及吸烟等诸多因素，我国哮喘和COPD用药市场巨大且将保持持续高速增长，而用药品种长期处于外企的绝对垄断之下，随着相关重量级产品的专利到期以及国内企业在相关技术壁垒上的突破，越来越多的企业开始涉足吸入制剂的研发，市场空间巨大。除此之外，吸入制剂通过肺部给药有诸多优势，未来亦可关注该种剂型在其他疾病上的应用。
投资建议：
干粉吸入剂相对另外两种吸入制剂更具备优势且研发难度更大，另外复方对于患者有更好的治疗效果以及依从性，故可关注那些在干粉吸入剂以及复方上有技术积累的企业。关于重点品种，前三家仿制出来的企业有望迅速瓜分原研市场，故需重点关注竞争对手的申报进度。同时，相关企业在产品管线上的布局情况也需重点关注。