公元1204年，在威尼斯人夺取君士坦丁堡、缔造其海洋帝国的时候，奥斯曼帝国从小亚细亚发迹，并一路向西也奔着拜占庭帝国而来。可是刚刚从君士坦丁堡获得惊人财富的欧洲各国都没有注意到它。
之后的奥斯曼不断鲸吞、蚕食着拜占庭帝国。公元1389年奥斯曼在科索沃战役中大败塞尔维亚、保加利亚、匈牙利联军。这一胜利使欧洲各国的统治者意识到来自奥斯曼的威胁。欧洲各国为了拯救拜占庭帝国，纷纷派出了援军。
公元1396年的尼科堡战役中，奥斯曼一举打败了欧洲联军，将近万名被俘的十字军全部杀死。从此，欧洲人只能无力的看着奥斯曼帝国扩张，拜占庭帝国危在旦夕。
奥斯曼征服君士坦丁堡
当欧洲与伊斯兰世界征战不休的时候，崇尚利益至上原则的威尼斯选择了旁观。对待奥斯曼，威尼斯为保证自己的贸易能够持续，投入大量的财力、物力去了解奥斯曼官员的喜好。然而，靠金钱维持的和平都是脆弱的。1453年，奥斯曼苏丹穆罕默德二世亲率大军鏖战53天，攻克拜占庭帝国首都君士坦丁堡，并迁都于此，拜占庭帝国灭亡。之前，威尼斯因为不愿卷入战争而没有向拜占庭提供援助，当君士坦丁堡陷落时，威尼斯乃至欧洲都近乎绝望。征服君士坦丁堡稳固了奥斯曼帝国作为欧洲东南部及地中海东部地区霸主的地位。
绝望之后的威尼斯企图继续和奥斯曼保持贸易，但是奥斯曼苏丹不断向西扩张，不断侵占威尼斯的势力范围。很快威尼斯就尝到了当年拜占庭求助无门的滋味，地中海各城邦都拒绝援助威尼斯，威尼斯积累的巨大财富被快速消耗。
1470年穆罕默德二世率领奥斯曼舰队进攻内格罗蓬特，这是威尼斯的战略要地，然而用人不当的威尼斯战败了，威尼斯失去了这座爱琴海北部的战略屏障。之后，威尼斯又输掉了勒班陀战役，奥斯曼确定了在东地中海的霸权。而威尼斯则走上了衰败之路，它维持海洋帝国的岛屿被奥斯曼逐一侵夺。
达伽马航线
1501年，失去海上贸易通道的威尼斯已不复当年盛况，巨大的财富在常年争斗中消耗，现有的贸易又受到奥斯曼控制，内忧外患的威尼斯确又迎来致命的坏消息。这一年葡萄牙人达· 伽马绕过好望角往返西欧和印度的消息传到威尼斯，威尼斯意识到地中海将不再是世界贸易的中心。之后，欧洲各国的订单纷纷转向葡萄牙，地中海航线被抛弃，被一同抛弃的还有威尼斯，它做为曾经的海洋帝国已是风光不再。