我們知道NT-proBNP的檢測值在臨床上不會有太大的爭議。一般認為NT-proBNP的檢測值太低可以排除急性心衰的發生，而NT-proBNP的檢測值太高則可高度懷疑急性心衰的發生，那麼在NT-proBNP檢測值不是太低也不是太高時到底有沒有意義？這是一個比較大的問題。不同的指南或者不同的研究所表達的結果是不一樣的，我們可以看到NT-proBNP在08年ESC指南對心衰的診斷為： NT-proBNP檢測值大於2000ng/L就可以診斷為急性心衰，如果其檢測值小於400ng/L時發生急性心衰的可能性就比較小。另外一些臨床研究認為，如果NT-proBNP檢測值大於1500ng/L就可以做診斷而小於300ng/L則可排除心衰；那麼，如果一個患者NT-proBNP檢測值為500ng/L該怎麼診斷?不同的醫生會有不同的見解,因此，哪些因素可能會影響NTproBNP檢測值的解讀？
NT-proBNP數值在普通人群中的影響因素：年齡、肥胖、腎功能
目前認為在普通人群，影響NT—proBNP數值的因素有：年齡、肥胖、腎功能狀況。研究表明，隨著年齡的增長NT-proBNP的升高有不同的趨勢，所以在診斷心衰的時候，年齡也被列入參考因素；而對於腎功能比較差的患者NT-proBNP數值還需要調整。05年指南認為如果NTproBNP數值小於300ng/L就不會發生急性心衰，大於1800ng/L就意味著發生了急性心衰。不同時間的指南推薦的NT-proBNP數值不同，現在NT-proBNP數值是 400ng/L到2000ng/L。如果一個年齡小於50歲的患者，其NT-proBNP數值是500ng/L時有意義嗎？假如NT-proBNP正常數值應該是300ng/L到450ng/L之間，那麼就可能提示有心衰的診斷；如果大於75歲，NT-proBNP正常數值的範圍應該是300ng/L.那麼300ng/L到1800ng/L之間時，我們是否應該考慮除年齡以外的其他方面因素。
要了解這方面的因素，首先需瞭解影響普通人群NT-proBNP檢測值的因素。
表1是一組正常人群的NT-proBNP數值。在性別、年齡方面都有一定的差別，但是不管是哪一組NT-proBNP都沒有大於300ng/L。雖然，健康女性的NT-proBNP明顯高於健康男性，但實際上在性別方面的差距對診斷不會產生影響。這種差異被認為是由雌激素介導，補充雌激素的女性較那些沒有服用荷爾蒙的女性BNP水平高的觀察結果支持了此假說。然而，最近的證據表明，是雄激素而不是雌激素有可能介導了性別間的利鈉肽水平差異。在一個對相對年輕女性人群為基礎的研究中，沒有發現雌激素水平與NT-proBNP水平有關。卻發現遊離睪酮和NT-proBNP間存在強烈的負相關。這些發現，儘管是間接的，表明男性中雄激素對proBNP合成的抑制是利鈉肽水平性別差異的主要因素，而非女性中雌激素對proBNP合成的刺激。此外，當將睪酮水平加入包含了評估身體質量和組成的多變量模型後，體重指數和非脂肪組織質量的影響被顯著地消弱了，而睪酮依舊與NT-proBNP水平呈負相關。這些發現表明，雄激素可能介導了較高身重指數和較低NTproBNP/BNP水平之間的聯繫。
在臨床上我們除了要考慮年齡之外還要關注一下肥胖。肥胖問題不論是在發達國家或發展中國家中都佔到了相當大的比例。使用體重指數（BMI）將患者分為低體重（BMI<18.5），正常範圍（BMI 18.5-24.9），超重（BMI 25.0-29.9）和肥胖（BMI>30）。按世界衛生組織（WHO）指南顯示的數字卻是驚人的：近70％的美國成年人被列為超重或肥胖，數據表明，隨著時間的推移這一日益嚴重的問題將導致更高的心血管疾病發生率。Renfrew-Paisley研究，作為一個20年隨訪調查了15000個人的人群基礎研究證實，肥胖與範圍廣泛的致命和非致命心血管事件的增加有關。這項研究發現了肥胖和心力衰竭（HF）事件，包括因HF住院增加之間的明顯聯繫。
在我們的臨床研究中，中國人的肥胖比例還是比較少的。在文獻中我們可以看到BMI在35或者是大於40以上時BMI越高NT-proBNP數值就越降低。與在心血管疾病患者中超重和肥胖能改善預後相一致，BNP和NT-proBNP水平在患HF的超重和肥胖患者中比體重較低患者中明顯較低。Horwich等發現，肥胖人群中較低BNP值的比例是正常人群的六倍。同樣隨著BMI的增加，BNP和NT-proBNP水平有近乎相同的下降趨勢。此外NT-proBNP水平在肥胖人中的降低依舊存在，即使體重較大的患者比較輕的患者有較高的灌注壓力。肥胖者心肌細胞中NT-proBNP合成和釋放的減少一定在高BMI值人群中減少循環肽水平的機制中發揮了作用。為這一事實進一步提供支持的是來自Framingham心臟研究的數據。
NT-proBNP數值在BMI小的患者與在BMI大的患者相比NT-proBNP降低了，但是心腔內的壓力增高了，說明NT-proBNP還跟其他因素有關係。其他是什麼因素呢？一方面是降解增加了；再一個方面就是心肌細胞合成減少。降解增加是由於BNP通過NPR-C（NPR-C＝利鈉肽受體－C）清除，其在人類脂肪細胞內表達豐富；BNP由中性肽鏈內切酶降解，人類脂肪細胞分泌豐富；NT-proBNP不由NPR-C或中性肽鏈內切酶清除。心肌細胞合成減少改變了神經激素的相互作用。
在International Collaborative of NT-proBNP (ICON)研究的一個亞組患者中分析了在超重和肥胖患者中應用既定界值診斷急性HF的價值NT-proBNP水平在呼吸困難無急性HF的超重和肥胖患者中較低，雖然在無HF患者中，中位數NT-proBNP水平通常低於既定截定點300ng/L曾用來排除在所有BMI類別中的HF，該結論強調了300ng/L截定點的應用適用於所有體重的患者。
更重要的是，這項研究證實了應用既定的年齡特異性NT-proBNP截定點來診斷急性呼吸困難患者HF的有效性。以前推薦的確認急性HF之最佳截定點為450，900和1800ng/L對應患者年齡<50，50-75和>75歲，在一個廣泛BMI範圍人群中都能表現出診斷準確性和特異性（表2）。儘管在較高BMI時敏感性有輕度下降，這些截定點在所有BMI範圍內，包括那些最肥胖的個體中，都表現出了非常相似的陽性預測值。Breathing Not Properly Multinational研究評價了在急性HF中肥胖是如何影響BNP截定點的，得出結論認為，在診斷急性HF時對BNP截定點的選擇應根據BMI加以調整。研究人員提出較低BNP截定點≥54pg/mL適用於最高BMI患者以保持敏感性，而較高BMI截定點≥170pg/mL適用於痩的患者以增加特異性。研究發現不同那肥胖的患者NTproBNP和BNP如果是越低越預後越好，那麼BMI小於25的或是在25—30之間的，或是大於30的都有同樣的趨勢。所以，儘管在肥胖患者中NT-proBNP是升高的，但是它的升高還是有意義的。
腎功能對血液內NT－proBNP和BNP濃度都有重要影響。GFR在正常範圍內時，其對NT-proBNP和BNP的效果均類似，但在最低水平的GFR（例如，<30ml/min/1.73cm2），其對NT-proBNP的影響似乎略微更大些。腎功能和利鈉肽之間的關係並不複雜，因為患者日益惡化的腎功能衰竭顯然也會伴有逐漸加劇的器質性心臟病，也就很可能被利鈉肽檢測所發現。NT-proBNP和BNP對腎功能的依賴程度以及臨床醫生關注的因素和相關性都是差不多的。
重要的是，當用NT-proBNP評價腎功能不全患者時，對於年齡<50，50-75和>75的截定值分別為450，900和1800ng/L，無需根據腎功能進一步調整。對於特殊的年齡<50歲伴嚴重CKD患者，其NT-proBNP截定點可為1200ng/L。在06年進行的亞洲分析的臨床研究，研究發現在1千多個患者當中，有17%的患者沒有診斷為心衰，而在這一部分患者中發現有54%的患者最後還是發生了心衰。可以看到慢性病以及肺部的疾病是主要的原因。
NT-proBNP的檢測值解讀
NT-proBNP中間值（灰區）濃度的意義與解讀
雖然NT-proBNP在急性呼吸困難情況下有診斷效用，但當此標記物水平高於截定點300ng/L的“排除”急性心衰點，而低於由國際NTproBNP共識小組推薦的經年齡調整後“納入”診斷急性HF的截定點時，問題則出現了。這些NT-proBNP的“中間”值已經被多次提到作為利鈉肽值的灰區，雖然在診斷急性呼吸困難時NT-proBNP按年齡分層的截定點比起單一截定點而言出現灰區結果的可能性小，、但此現象還是存在且值得詳細討論。
在診斷為急性不穩定性心力衰竭時，灰區值（按定義，低於診斷急性HF的截定點且高於排除急性HF截定點之間的數值）更有可能出現在那些有HF輕度症狀的患者中，非收縮性HF（這種情況可能更容易使BNP檢測出現假陰性結果），以及那些體重指數較高的患者，同樣NTproBNP比起BNP而言則不會是個大問題。
與灰區（Grey Zone）相關的影響因素有：年齡、腎功能、缺血性心臟病、房顫、嚴重感染或肺炎性疾病、肺癌、其他造成右心室壓力升高的心臟病，如肺動脈壓或肺栓塞（表三）。也許在沒有HF診斷的情況下，與NP值大於HF截定點相關的最重要變量是年齡。事實上，高齡同時影響NT-proBNP和BNP，使其在沒有明顯的臨床HF症狀的情況下也會出現結果值的升高。與年齡有關的BNP或NT-proBNP升高的原因備受爭議，但或許與並行於年齡增長所發生的亞臨床性器質性心臟疾病有關，包括心肌病，舒張功能異常，心臟瓣膜病和心律失常。此外，與年齡有關的腎功能降低也必須被視為是部分（但絕非大部分的）原因。
其他無HF時與NT-proBNP灰區值有關的重要診斷包括缺血性心臟病。在臨床上，當NT-proBNP濃度在中間值或灰區內而要確保正確診斷時，瞭解NT-proBNP結果在灰區內的鑑別診斷併合並傳統的臨床指標可以幫助醫生進一步鑑別HF與其他造成急性呼吸困難的病因。國際NT-proBNP合作（ICON）5研究表明，在NT-proBNP濃度為中間值的個體中，有無咳嗽，就診時是否使用袢利尿劑，以及是否存在夜間陣發性呼吸困難，頸靜脈怒張，和有無HF史都是預測中間NT-proBNP濃度值患者是否為急性HF的獨立參考因素。（表四）
如上所述，NT-proBNP濃度在灰區的患者相比NT－proBNP在由年齡分成的“診斷”截定點之上的患者有著更好的預後結果。然而，在灰區患者的預後比那些NT-proBNP水平在排除截定點300ng/L以下的患者預後要差。這從判斷預後的角度強調了灰區的重要價值。因此，這些結果不應歸為“陰性”，因為他們有非常真實的預後意義。
如果NT—proBNP水平升高應該做什麼診斷？比如說心肌疾病，我們知道50%的心肌疾病可能有心衰、心率失常甚至還有中風，這些都是我們應該考慮的問題。在普通人群中，有人曾經做過臨床研究，NT-proBNP水平越高，不管是什麼原因的心臟疾病，心血管事件的發生率是高的，是正常兩倍以上，有的甚至大於3倍到4倍，NT-proBNP 水平升高了，心血管發生率就上升了或者是壓力差越大，NT-proBNP水平就越高，這一點對病情的評價同樣有所幫助。
有研究發現NT-proBNP升高與主動脈瓣狹窄的程度是有相關性，主動脈瓣狹窄的程度越嚴重，NT—proBNP水平越高6；在房顫患者中，持續性房顫與陣發性房顫NT-proBNP水平升高特有所不同；研究發現左室收縮功能正常的心房顫動患者血清NT-proBNP水平的變化與心房的內徑是有直接相關的7，這符合我們最初的想法；在不同的心律失常的患者中NT-proBNP也不一樣，不管是哪種傳導阻滯都可以看到統計學的差異。 心包炎方面有一個典型病例。患者；女性，75歲，下肢浮腫五年，有高血壓病史多年，彩超檢查沒有發現心臟沒有肥厚增大，因下肢浮腫診斷為心包積液（原因不明）時懷疑有心衰，但是在檢查時發現NT-proBNP數值為30 ng/L，NT-proBNP數值是30 ng/L比較參考數值診斷為心衰的不太可能，另外做檢查甲狀腺發現 T3是正常值的幾十倍，這是一個想不到的一個數字。所以，我們不能只考慮數值，還要看臨床表現。
總結，心肌細胞在心臟肌纖維拉伸和緊張時釋放利鈉肽(NP)，因此對心肌纖維有拉伸作用的病理狀態都可導致NT－proBNP升高，那麼非心衰情況下NT-ProBNP水平的升高不應視作假陽性，而應考慮其他心臟疾病的可能（包括心肌病，瓣膜病，房顫等）NT-proBNP釋放的出現和增強始終與疾病不良預後的風險密切相關。