SARS-CoV-2是一種與SARS-CoV關係最密切的β冠狀病毒（betacoronavirus）。這兩種病毒都是利用血管緊張素轉換酶相關羧肽酶（ACE2）受體進入細胞。這種受體在心肺組織中廣泛表達，但是在包括單核細胞和巨噬細胞在內的一些造血細胞中也有表達。SARS-CoV-2感染的一個重要特徵是淋巴細胞減少（較低的血液淋巴細胞計數），這與臨床嚴重程度有關。SARS-CoV能有效地感染原代人單核細胞和樹突細胞，而MERS-CoV通過二肽基肽酶4（DPP4）感染單核細胞和T細胞。SARS-CoV-2也有可能感染樹突細胞。由於樹突細胞功能障礙，T細胞活化缺陷導致的T細胞凋亡和衰竭可能是COVID-19的免疫病理學的原因。然而，淋巴細胞減少作為COVID-19預後不良的生物標誌物並不具有特異性，這是因為在2009年甲型H1N1流感大流行中，它也是與死亡相關的生物標誌物。
圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abb8925
CRS被發現是SARS-CoV和MERS-CoV感染患者發病的主要原因。細胞因子IL-6和其他炎性細胞因子的血清濃度升高是嚴重的MERS-CoV感染的典型特徵。CRS在COVID-19患者中很常見，血清IL-6升高與呼吸衰竭、ARDS和不良臨床結果有關。血清C反應蛋白（CRP）升高也是嚴重的β冠狀病毒感染的生物標誌物，其中CRP的表達由IL-6驅動。
β冠狀病毒對單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞的感染導致它們激活並分泌IL-6和其他炎性細胞因子。IL-6具有突出的促炎作用。IL-6可以通過兩種主要途徑發出信號，即經典的順式信號轉導和反式信號轉導。在順式信號轉導中，IL-6與膜結合的IL-6受體（mIL-6R）結合，並與gp130形成複合物；下游的信號轉導由JAK和STAT3介導。膜結合的gp130是廣泛表達的，而mIL-6R的表達主要限於免疫細胞。激活順式信號轉導導致獲得性免疫系統（B細胞和T細胞）以及先天性免疫系統[中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞（NK）]的多效性效應，這可能導致細胞因子釋放綜合徵（CRS）。
在反式信號轉導中，高循環濃度的IL-6與IL-6R的可溶性形式（sIL-6R）結合，在潛在的所有細胞表面上與gp130二聚體形成複合物。由此產生的IL-6-sIL-6R-JAK-STAT3信號轉導在不表達mIL-6R的細胞（如內皮細胞）中被激活。這導致系統性的“細胞因子風暴”，涉及分泌血管內皮生長因子（VEGF）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、IL-8和額外的IL-6，以及內皮細胞表面上的上皮型鈣粘蛋白（E-cadherin）表達減少。VEGF和下降的上皮型鈣粘蛋白表達導致血管通透性和滲漏，因而參與了ARDS中低血壓和肺功能障礙的病理生理學過程。
sHLH是一種以CRS、低血細胞計數（cytopenias）和多器官衰竭（包括肝臟）為特徵的高炎症綜合徵。在成年人中，sHLH最常由嚴重的病毒感染引發，但在接受經過基因改造的T細胞治療的白血病患者中也會發生。除了血清細胞因子升高外，高濃度的鐵蛋白也是sHLH的特徵。鑑於表達CD163的巨噬細胞在網狀內皮細胞鐵信號轉導中的作用，它們被認為是鐵蛋白的來源，因此，sHLH又被稱為巨噬細胞激活綜合徵。一項針對COVID-19患者的回顧性研究發現，血清鐵蛋白和IL-6的升高與非生存者（nonsurvivor，指的是最終未存活下來的患者）相關。
接受嵌合抗原受體（CAR）-T（CAR-T）細胞治療的患者也可發生CRS和sHLH。這種療法涉及對患者T細胞進行基因改造，使之表達能識別腫瘤細胞表面抗原的CAR分子。當移植回患者體內後，這些經過基因改造的T細胞會靶向腫瘤細胞，從而激活免疫清除。Emily Whitehead是2012年第一個接受靶向CD19的CAR-T細胞治療的小兒B細胞急性淋巴細胞白血病患者，她出現了嚴重的CRS和sHLH，從而導致ARDS，並伴有多器官功能衰竭和低血壓，對標準的類固醇治療難以耐受。由於這名患者的血清IL-6顯著升高，她接受了託珠單抗的經驗性治療，其中託珠單抗是一種當時被批准用於治療青少年特發性關節炎等風溼性疾病的IL-6R拮抗劑。在CAR-T細胞輸注後的第7天，她接受了單劑量的託珠單抗，發熱在數小時內迅速消退，隨後停用血管緊張素（治療低血壓），並隨著ARDS的消退而停用了呼吸機支持。託珠單抗目前已被美國食品藥物管理局（FDA）批准用於治療CAR-T細胞誘導的CRS，在數百名患者中已證實了它的療效和最小的副作用。
IL-6/IL-6R拮抗劑治療CRS和sHLH的療效突顯了IL-6信號轉導在細胞因子驅動的高炎症綜合徵的病理生理學中的核心作用。鑑於相關的CRS樣和sHLH樣血清細胞因子升高，嚴重的COVID-19病例可能從抑制IL-6途徑中獲益。事實上，一項在中國21例COVID-19患者中使用託珠單抗治療的開放標籤研究的初步結果令人鼓舞。所有患者在接受託珠單抗治療的第一天內，發熱就已經消退。75%的患者對氧氣的需求量減少。
全球範圍內正在進行對照臨床試驗，以測試IL-6拮抗劑和IL-6R拮抗劑用於治療伴有嚴重呼吸系統併發症的COVID-19患者。需要解決的一個問題是IL-6拮抗劑和IL-6R拮抗劑之間是否會有不同的療效。與此相關的是，IL-6R抑制劑既可以抑制順式和反式信號轉導，也可以抑制反式呈遞（trans presentation），即近期描述的第三種信號轉導模式。反式呈遞涉及IL-6與免疫細胞表面上表達的mIL-6R結合，並與在Th17細胞表面上的gp130形成複合物，從而導致可能參與ARDS產生的下游T細胞信號轉導。然而，IL-6抑制劑只能抑制順式和反式信號轉導。IL-6拮抗的近期目標是改善嚴重的COVID-19病例，以便儘量減少高級護理的要求。長期目標應包括重點開發能夠預防或改善感染的抗病毒藥物和疫苗。
鑑於全球緩解COVID-19大流行的緊迫性，有一些注意事項需要考慮。在敗血症相關的ARDS中，通常會使用皮質類固醇激素。然而，在SARS和MERS患者中使用皮質類固醇並沒有改善死亡率，並導致病毒清除延遲。因此，目前傳染病權威機構和世界衛生組織的專家共識是避免對COVID-19患者進行全身性皮質類固醇治療。一個理論上的可能性是利用IL-6拮抗抑制炎症可能會延緩病毒清除。然而，IL-6阻斷也會導致血清IL-10（一種由巨噬細胞分泌的免疫抑制性細胞因子）的快速降低，這可能會減輕對延長病毒清除時間的擔憂。此外，一到兩劑IL-6拮抗劑不太可能導致併發症，如真菌感染或下頜骨壞死等，這些併發症在每月服用這類藥物治療類風溼性關節炎等慢性疾病的患者中發生。值得注意的是，託珠單抗首先被批准用於治療風溼性疾病，隨後又被批准用於治療接受CAR-T細胞治療的患者中出現的CRS，現在又被進一步轉用於遏制COVID-19大流行。在未來涉及流感病毒和埃博拉病毒等其他病毒的大流行中也有可能使用IL-6靶向療法。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
John B. Moore et al. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science, 2020,
doi:10.1126/science.abb8925.
