來源：21新健康（Healthnews21）原創作品
作者：朱萍
編輯：李欣夷
圖片來源：視覺中國
網絡戲言的“兩位七旬老人爭工作”的場面可能要結束了。
據美國多家媒體統計，美國民主黨總統候選人、前副總統拜登已獲得超過270張選舉人票。根據選舉規則，如果最終結果確認有效，他將獲勝當選新一任美國總統。
拜登自20多歲開始從政。公開資料顯示，其漫長的從政生涯一直伴隨著身與心的痛苦：長年因口吃被恥笑，身患腦動脈瘤，兩次接受開顱手術，妻女車禍死亡，長子因腦癌去世……
而最讓公眾關注的一個焦點，是他的早期痴呆疑雲。實際上從選舉一開始，人們對拜登健康方面的疑問就沒停息過，媒體也一直嘲諷其“失語”、“忘言”等，認為這可能是他在1988年兩次動脈瘤手術導致的早期痴呆。
不過，給拜登做手術的神經外科醫生尼爾·卡塞爾博士向媒體澄清，拜登並沒有痴呆，他的失語與動脈瘤手術也沒有任何關係，反而是口吃的某些長期表現。
北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安向21新健康記者表示，判斷老年痴呆有一定的標準及指標，包括記憶、執行功能、精神行為等，並不能根據口吃、患腦動脈瘤等來判斷，但年齡越大，其發病風險越高，老人有腦血管疾病等也會增加罹患老年痴呆的風險。
而北京宣武醫院神經疾病高創中心主任、中華醫學會神經醫學分會榮譽主任委員賈建平教授向21新健康指出，痴呆是一個綜合徵，常見痴呆有AD（阿爾茨海默症）和VAD（血管性痴呆）。
他指出，從2003年到現在還沒有一個痴呆新藥上市，已上市藥物也主要是對症治療，如靈北製藥的美金剛，是作用於NMDA受體的一個拮抗劑。“AD治療主要是對症治療，還沒有對因治療的藥物，這是目前現狀。”
01.拜登早期痴呆疑雲
外界判斷拜登疑似患有早期痴呆，主要理由是他“口吃”、“失語”、“忘言”，而且大腦做過兩次手術。
拜登的“口吃”要追溯到他的兒時。他此前在接受媒體採訪時稱：“我從4歲開始口吃，很難完整說出自己的名字，頭會因為嚴重口吃而顫抖。人們會認為我有帕金森氏症。”
拜登因為“口吃”遭受了各種壓力，甚至長期為此感到恐懼和羞恥。但他並沒有“屈服”，每天對著鏡子訓練說話，甚至晚上也打著手電筒練習發音咬字。
功夫不負有心人，中學畢業時登已經克服了口吃。但在他備受壓力或者一時詞窮的時候，這個毛病還是會偶爾發作，這一點拜登在媒體面前也公開承認過。
其實，口吃（俗稱“結巴”、“磕巴”）屬於言語障礙，是一種神經系統疾病，它具有較強的遺傳成分。據瞭解，拜登家族中就有人存在口吃。
而除了口吃以外，拜登還罹患過更為嚴重的腦動脈瘤，並進行了兩次手術。
腦動脈瘤是顱內動脈的局部血管壁損害形成的異常膨出，使得血管壁先天形成類似瘤狀的物體，因此稱為腦動脈瘤。一旦破裂出血，致死致殘率極高，並且治療後大都會留有不同程度的後遺症。
腦動脈瘤讓拜登痛不可言。其在2007年出版的回憶錄《守住諾言》中，描繪了患病時的情形：經常頭痛和脖子疼，需要隨身攜帶一大瓶撲熱息痛。在一次腦動脈瘤發作引致的昏迷中，他“腦海中閃爍著閃電，強烈的電擊般的感覺，接著是我從未有過的疼痛”。
拜登在1988年接受了兩次顯微外科開顱手術，並獲得了成功。康復時，拜登承認手術留下了一定的後遺症：他很瘦，右眼皮下垂，前額右側肌肉沒有反應。
上述症狀一直成為別人攻擊拜登的把柄，甚至有媒體認定拜登有早期痴呆的現象。
對此，給拜登做手術的神經外科醫生尼爾·卡塞爾博士澄清稱拜登並沒有痴呆。他還開玩笑說：“華盛頓所有政治人物的喬·拜登都是我確定的唯一有頭腦的人，因為我已經看過它了。”
而孫永安向21新健康記者表示，從各種狀況看，不能判定拜登是老年痴呆。因為老年痴呆有一定的標準及指標，包括記憶、執行功能、精神行為等，並不能根據口吃、患腦動脈瘤等來判斷，但年齡越大發病風險越高，老人有腦血管疾病等也會增加罹患老年痴呆的風險。“如關於記憶方面，如果經過提醒能想起來的，就不是老年痴呆症狀。”
美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協會（NIA-AA）2011年制訂的痴呆核心臨床標準中，將痴呆定義為"認知或行為（神經精神）障礙干擾了工作或日常生活活動"，其中認知或行為障礙至少涉及2個領域。該臨床標準建議的診斷範圍涵蓋從輕度認知損害（MCI）到痴呆，具有廣泛的適用性。
02.預防痴呆
客觀來看，隨著老齡化社會的到來，老年痴呆作為老年常見病是不可忽視的。孫永安介紹說，65歲左右老人的老年痴呆發病率大概不到5%，但每隔5年就會大幅增長。我國85歲以上的老年人口中，1/3患有老年痴呆症。
常見痴呆病因主要有阿爾茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易體痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）、額顳葉痴呆（FTD）等，其中AD佔所有病因的60%~80%。
賈建平介紹說，β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白的異常被認為是AD的兩個主要生物標誌物。β-澱粉樣蛋白在大腦中沉積可形成老年斑，而Tau蛋白異常磷酸化後聚集形成神經纖維纏結，導致軸突運輸、突觸和線粒體功能受損、神經元死亡等神經退行性病變，進而導致認知損害、精神行為異常等痴呆症狀。
孫永安向21新健康說，目前對於AD形成的原因還沒有特別明確。但一些共識是，
發病率與老年人年齡增大有關，再者與遺傳有關，有三對致病基因已經明確。
另一種常見的痴呆是血管性痴呆。孫永安介紹稱，目前主要認為血管痴呆是血管本身病變引起的，另外還有導致腦血管病變的一些危險因素，主要是腦血栓等，這種血管病本身會損害我們腦組織，引起痴呆；另外還有一些因素，如常見的抽菸、高血壓、糖尿病、高脂血症等，會引起血管的緩慢病變，引起神經的損傷。
孫永安強調，大部分痴呆患者是散發性疾病，總體遺傳性的因素不到3%。如果父母一方患病，其子女患病率和正常人群幾乎一樣。但是，如果家族中連續幾代人都患有這一疾病，那就有可能攜帶相關疾病基因，需要提前到有條件的醫院進行檢查。
與此同時，孫永安指出大部分痴呆可以提前預防。以常見的AD為例，這個疾病出現臨床症狀之前15年甚至20年左右，其腦內就會發生一系列變化，可以通過特異性檢查來預測。比如檢測腦脊液內的Aβ或者異常磷酸化的Tau蛋白，或使用PET檢測腦內Aβ沉積的情況，來提前數年預測患AD的可能性。
“會不會患血管性痴呆，也是可以預測的。如果患有高血壓、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血癥，那麼晚年發生腦血管病，甚至發展成血管性痴呆的可能性就很大。”孫永安指出。
賈建平團隊在預測AD方面近期也取得了一系列成果。
2020年8月10日，賈建平團隊在國際醫學期刊《阿爾茨海默病與老年痴呆症》雜誌在線發表的《外周血神經源性外泌體突觸蛋白預測阿爾茨海默病無症狀期》顯示，該團隊通過對5年至7年前認知功能正常的人群進行隨訪，共收集了739例受試者，發現並驗證外周血神經源性外泌體突觸蛋白可以作為生物標誌物，在認知障礙出現前5年至7年預測阿爾茨海默病和輕度認知障礙。該研究成果還通過家族性阿爾茨海默病隊列中的受試者得到進一步驗證。
另外，《柳葉刀》國際痴呆症預防、干預和護理委員會於2020年7月30日最新公佈了防治策略，強調不只老年階段，人生多個階段都有導致阿爾茨海默病的風險因素。方案發現，約有40%的痴呆症病例可能歸因於12項可改變的風險因素：
青少年時期：15年以上的教育，可以使AD的發生概率減少約7%。
中年時期：聽力喪失，可以使AD的發生增加8%；腦外傷，可以使痴呆發生率增加3%；高血壓，可以使痴呆增加2%；酗酒（每週飲酒超過21單位。目前醫學界建議健康男性每日飲酒不超過2個單位，即36毫升純酒精），可以使痴呆增加1%；中年肥胖，可以使痴呆增加1%。
晚年時期：吸菸，可以使痴呆增加 5%；抑鬱，可以使痴呆增加4%；社會隔離（老年孤獨），可以使痴呆增加4%；缺少運動，可以使痴呆增加2%；空氣汙染，可以使痴呆增加1%；糖尿病，可以使痴呆增加1%。
上述12種危險因素相加，可以使痴呆增加40%。但這些因素是可以預防的。
03.為什麼AD治本藥物這麼難？
值得注意的是，目前老年痴呆都只是對症治療。
孫永安介紹說，目前尚無有效藥物能夠治癒AD，血管性痴呆方面需要同時治療血管性問題，但也沒有藥物可以治癒，只能緩解痴呆進程。
“目前上市藥物都不能治癒這一疾病，只能起到延緩病情進展的作用。如果長期規律服藥，可以延遲患者達到重度痴呆甚至死亡的時間，改善生活質量。就像是一輛在高速公路上行駛的汽車，這些藥物只是起到輕度剎車的作用。雖然我們踩了剎車，但是車輛仍然在向前行駛，只不過速度略微變慢而已。”孫永安說。
有媒體統計，1998年~2017年間，全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發中失敗。截至目前，國際上僅有7種阿爾茨海默病藥物獲批上市。
多年來，各大製藥巨頭在AD藥物研發上都有過敗北或放棄經歷。如2013年，輝瑞宣佈放棄了抗體bapineuzumab的研發；2016年底，禮來solanezumab在第三階段試驗中未能超過安慰劑的療效；2017年初，默克承認BACE抑制劑verubecestat“幾乎沒有發揮作用”，遂取消二次嘗試；2018年，強生公司針對BACE抑制劑atabecestat的試驗也擱置。
孫永安向21新健康指出，過去10多年中，有數百種針對阿爾茨海默病的藥物研發，但失敗率超過99%。其失敗可能和以下兩點有關：
其一，選擇了錯誤的干預時間。
醫藥巨頭選擇的治療對象大多是已有臨床症狀的AD患者（即痴呆期AD患者）。由於AD是一個慢性退行性病變，在有明顯臨床表現之前數十年，致病因素已經在腦內緩慢作用，神經組織逐漸被損傷。只不過早期神經組織損傷較少，未出現臨床症狀。但是經過致病因素長期漫長的作用，腦內神經元不可逆地大量破壞，患者出現臨床症狀時已積重難返，很難找到有效藥物。
其二，選擇了錯誤的干預對象。
既往研究大多針對老年斑內的Aβ蛋白。在Aβ的所有存在形式中，可溶性的寡聚體（Aβo）是最強的神經毒性物質，也是引起AD患者認知功能障礙和突觸損傷的最主要物質。而纖維狀態的不可溶的Aβ與痴呆的嚴重程度無顯著關係，這也可能是降低老年斑內的Aβ不能改善AD患者認知功能的一個主要原因。
而近期，又有新藥向AD發起衝擊。
美東時間11月4日，FDA在官網上公佈了渤健AD藥物Aducanumab的上市申請（BLA），其中顯示了不同審評員對這一BLA的評估，指出渤健的實驗性AD藥物被證明有效，增加了其迅速獲批的機會。
消息傳出後，渤健股票暴漲近50%。
然而劇情很快發生了反轉。相關消息顯示，FDA專家會否定了渤健AD藥物的BLA。FDA諮詢委員會投票結果顯示，對於該公司第三階段實驗數據（302）的有效性證明中，11名專家組成員僅有1票通過，8票否決，其餘兩位成員棄權。
而此前第一階段實驗數據（103）為Aducanumab有效性提供的支持性證據方面，FDA專家組投票結果為0票通過，7票否決，4名成員棄權。
對此結果，業內專家都認為此次渤健衝刺失敗。一位不願具名的專家向21新健康表示，儘管批准上市權力在FDA，但FDA專家組影響力還是很大的。
同在美國東部時間11月4日，2020年第13屆阿爾茨海默病臨床試驗大會（CTAD）也傳來消息，中國原研阿爾茨海默病新藥、上海高新技術創新成果綠谷製藥九期一®（甘露特鈉膠囊）已經正式啟動國際多中心III期臨床試驗的患者入組工作，目前順利完成國際臨床試驗全球第一例患者篩選。
據瞭解，此次臨床試驗中40％的患者將來自中國，各有30%來自北美和歐洲。按計劃，未來6個月將招募1/5的臨床試驗患者。
在本屆CTAD大會的首日演講中，美國阿爾茨海默病協會頒發的本特·溫布拉德終身成就獎（2018）獲得者、克利夫蘭醫學中心教授，九期一®國際多中心III期臨床試驗方案主導設計者兼首席科學家傑弗裡•庫明斯介紹，該國際臨床試驗將是一項為期52周的多中心、隨機、雙盲雙臂、平行組安慰劑對照、單藥療法臨床試驗，它將在北美、歐洲和中國等14個國家和地區分別設立大約200家臨床中心，涉及2046名輕度至中度阿爾茨海默病患者，試驗組和安慰劑組各1023名。在雙盲期之後，還將開展為期26周的開放試驗。
目前，仍有部分專家學者對aducanumab以及九期一®的數據表示質疑，但市場對這兩種藥物抱有很大的期待。FDA將在明年3月最終決定是否批准aducanumab上市，而九期一®III期臨床試驗的展開，意味著九期一®已正式踏上國際化之路，全球阿爾茨海默病患者將有望用上來自中國的原研新藥。
