在漢武帝后期，漢朝對西域的影響減弱，西域又處於匈奴的控制之下。隨著漢昭帝的順利繼位，局面穩定下來了，所以對西域又重視起來。當時龜茲和樓蘭都跟漢朝的關係不好，曾經殺過漢朝的使者。所以漢昭帝派傅介子去責備樓蘭、龜茲。
傅介子從樓蘭、龜茲回來後對霍光說：“我經過龜茲時，他們的王離人很近，我願意刺殺他來樹立漢朝的威信。”霍光說：“龜茲太遠，你去樓蘭試試。”傅介子於是來到樓蘭，但樓蘭王不願意接近他。傅介子就走了，等到了邊境，他對翻譯說：“你去告訴樓蘭王，漢朝使者帶著黃金要賜給各國，如果他不來領賞，我就要到別的國家去了。”樓蘭王貪財，聽說後馬上來見傅介子。傅介子請他喝酒，把金子拿出來給他看。樓蘭王一高興，喝多了，傅介子對他說：“我們天子還有一些事情要私下裡告訴你。”然後把樓蘭王帶到一個帳篷裡，這時埋伏好的人突然出來把樓蘭王殺掉了。傅介子對樓蘭的王公大臣說：“樓蘭王有罪，天子派我來誅殺他，應該立以前在漢朝當人質的太子為王。你們不要輕舉妄動，不然就把你們國家給滅了！”然後他帶著樓蘭王的頭回去交差。
龜茲古城
還有一個人叫常惠，他在五路大軍進攻匈奴時，跟隨烏孫的軍隊出征。戰爭結束後，漢宣帝派他到烏孫去賞賜，他建議順便去攻打龜茲，但漢宣帝沒有同意。霍光卻對他說你看情況處理。所以常惠從烏孫回來路過龜茲時，就徵調一些國家的軍隊攻打龜茲，並派人指責龜茲曾經殺掉漢朝使者。龜茲王說：“這不是我的罪過，是我的先王被姑翼誤導的緣故。”常惠說：“這樣你把姑翼交出來，才能放過你。”龜茲王只好交出姑翼，常惠殺掉姑翼後回去了。
這時匈奴內部也有很多矛盾。公元前68年，壺衍鞮(di一聲)單于去世，他的弟弟左賢王繼位，叫虛閭權渠單于。他的妻子叫顓渠閼氏，喜歡干政，所以虛閭權渠單于把她廢掉了。顓渠閼氏就跟右賢王攣鞮屠耆堂私通。到了公元前60年，虛閭權渠單于病重，右賢王要到龍城去開會，顓渠閼氏跟他講不要走得太遠。不久虛閭權渠單于去世，他們就密謀立右賢王為單于，叫握衍朐（qu二聲）鞮單于。握衍朐鞮單于很殘暴，把虛閭權渠單于的人全部免職，任用自己的人。虛閭權渠單于的兒子稽侯珊逃到他岳父那裡。虛閭權渠單于的父親是狐鹿姑單于，狐鹿姑單于有個弟弟，本來是單于，但讓位給狐鹿姑，自己做左賢王，後來去世了。狐鹿姑就讓自己的兒子當左賢王，讓弟弟的兒子先賢撣當日逐王。當時匈奴當中有些人認為日逐王應該當單于，而且日逐王本來就跟握衍朐鞮單于之間有矛盾，所以害怕被迫害，在公元前60年帶領幾萬人投降漢朝。
漢宣帝派鄭吉去受降。鄭吉徵發了龜茲等國五萬軍隊迎接日逐王。同年漢宣帝為了加強對西域地區的管理，在烏壘城（今輪臺縣）設置了西域都護府，管理大宛以東，烏孫以南三十多個國家，鄭吉是第一任西域都護。這標誌著匈奴對於西域統治的結束，從此西域就納入了漢朝的版圖。
再說回匈奴。握衍朐鞮單于太過殘暴，所以公元前58年人們擁立稽侯珊為呼韓邪單于。呼韓邪單于發兵攻打握衍朐鞮，握衍朐鞮兵敗自殺。呼韓邪單于在匈奴的東部地區，在公元前57年，匈奴西部有右賢王等人擁立的屠耆單于。屠耆單于派右奧鞬王（日逐王的哥哥）和烏籍都尉到東面去防禦呼韓邪單于，但這兩個人分別自立為車犁單于和烏籍單于，在匈奴的西北部還有呼揭單于，這樣形成五單于並立之勢。屠耆單于當然不能容忍部下和自己平起平坐，所以發兵攻打車犁和烏籍。車犁和烏籍單于戰敗，去投奔了呼揭單于。烏籍和呼揭取消了單于的稱號，一起輔佐車犁單于。屠耆單于再進攻車犁單于，又打敗了他。這時呼韓邪單于趁機派兵進攻屠耆單于在東面的騎兵，屠耆單于知道後馬上帶六萬騎兵進行反擊。呼韓邪單于最終打敗了屠耆單于，屠耆單于自殺，車犁單于看到呼韓邪單于勢力很大就投降了。
但是匈奴的內亂到這裡還沒有完。屠耆單于的弟弟自立為閏振單于，呼韓邪單于的哥哥自立為郅支單于。過了兩年，郅支單于打敗並殺掉了閏振單于，接著又打敗了呼韓邪單于。呼韓邪單于想向漢朝請求援助，於是在公元前53年，派兒子到漢朝，希望可以來朝拜天子。這在當時來說是件大事，因為還沒有匈奴單于到漢朝來朝拜過皇帝，所以漢宣帝很高興。公元前51年，漢宣帝派人迎接呼韓邪單于來漢朝，用隆重的禮儀接待他。呼韓邪單于在漢朝待了一個多月，漢宣帝派軍隊護送他回國。郅支單于看到呼韓邪單于找了漢朝當靠山，就向西發展了。到這裡匈奴的問題算是得到了解決。
