本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處
作者：竹子
導言：基於RNA的藥物在實現其治療前景方面進展緩慢，因為它們被困在核內體中，並被遞送到可降解的溶酶體。但是，如果可以從內體中分解出基於RNA的藥物，它們就可以完成其使命，即下調致病基因。小干擾RNA（siRNA）是一種新的治療分子，可用於致病基因的序列特異性下調。研究人員利用RNA干擾和其他技術進行了更深入的研究。
近日，為了幫助基於RNA的藥物逃出內體並進入胞質溶膠，瑞典隆德大學的研究人員嘗試了幫助其“越獄”的分子等效方法。他們使用氯喹和其他小分子破壞內體膜。然後，為了評估這些分子的作用，科學家們尋找了腫瘤球體中的內體損傷跡象。最終，科學家們使用活細胞顯微鏡確定了氯喹釋放了一個小的干擾RNA，從而使siRNA能夠擊倒目標基因。該研究於4月14日發表在《自然通訊》期刊上。
受到這一結果的鼓舞，科學家們斷言他們的成像技術將被廣泛應用，從而有助於改善siRNA和其他基於核酸的治療劑的遞送。
由癌症研究人員和內科醫生安德斯·維特魯普（Anders Wittrup）領導的科學家們使用了活細胞顯微鏡技術，該技術將胞質溶膠內半乳糖凝集素9（Gal-9，是藥物誘導膜破裂的傳感器）摻入到膜損傷傳感器。他們發現，破壞膜的藥物種類繁多，並且靶向多個胞內小室。他們還觀察到，含siRNA的區域和以藥物為目標的區域之間的不匹配限制了siRNA活性的提高。
這項研究的主要作者博士生漢普斯·杜里茲（Hampus Du Rietz）說，全新的顯微鏡方法使他們能打開細胞中的溶酶體和其他結構，從而進行深入研究。學術研究和製藥行業都十分需要這項技術。
研究人員已經展示瞭如何用氯喹讓siRNA分子進入細胞質基質，即進入細胞膜與細胞核之間的空間。
這種打開溶酶體的方式以前已經包裹了RNA分子，因此阻止了它們發揮作用，這意味著可能已經消除了使用siRNA和其他基於RNA的藥物的基本障礙。
研究證明，被小分子破壞的囊泡有效釋放了配體綴合的siRNA，在腫瘤細胞中可將靶標敲除提高至約47倍。在小分子治療後，他們還在宏觀腫瘤球體中顯示出廣泛的內體損傷，從而大大改善了整個球體中的siRNA傳遞和敲除。
研究人員強調，他們對腫瘤球體的研究有助於優化核內體破壞策略，這種方法可以促進siRNA和其他基於RNA的藥物的細胞內遞送。（在當前研究中，研究人員研究了與膽固醇連接的siRNA分子，這意味著大多數腫瘤細胞有效地吸收了它們。）
自20世紀90年代起，人們就發現siRNA可用來關閉任何基因。這種現象叫做RNA干擾。2006年，這項發現獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。人們很希望將RNA干擾技術用於病毒感染、癌症和其他疾病的治療。現已有兩種siRNA藥物已獲得FDA批准，但到目前為止，臨床上尚未批准使用任何藥物。
使用RNA分子的一大優勢是它們可以快速開發和生產。各種RNA藥物的主要問題是使這些分子進入細胞內部（所謂的胞質溶膠），在其中發揮作用。 siRNA分子的大小（是典型藥物分子的大約50倍）是一個因素。即使他們能夠使腫瘤細胞吸收siRNA，也已經觀察到99％的細胞似乎被某種類型的細胞廢物堆所捕獲，即所謂的溶酶體。
研究人員的發現為RNA如何進入細胞內部提供了令人興奮的可能性。它將在開發用於治療目前缺乏有效藥物的疾病的RNA藥物中發揮關鍵作用。
參考：
https://www.genengnews.com/news/rna-drugs-can-escape-endosomal-confinement-tumor-spheroids-confirm/
Du Rietz, H., Hedlund, H., Wilhelmson, S. et al. Imaging small molecule-induced endosomal escape of siRNA. Nat Commun 11, 1809 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15300-1
【柳葉刀子刊】中國香港為什麼沒有采取全封閉以應對第一波COVID-19?
【新冠】COVID-19比我們預想的更易感染兒童
【新發現】斯坦福大學研究報告：噁心和腹瀉也是COVID-19症狀！
【新發現】這種簇細胞可以標誌“癌中之王”胰腺癌早期診斷
