本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處
作者：竹子
導言：長期以來，癌症的起源細胞一直是科學研究的重要方向之一。儘管人們對很多癌症的起源細胞知之甚少，但由於幹細胞具有強大自我更新和分化潛能，人們便認為其是癌症的主要起源細胞。此前有學者提出，經歷非對稱分裂（asymmetric division，AD）的幹細胞對複製誘導突變的累積具有抵抗力。在果蠅體內，Delta陽性的腸道幹細胞經歷非對稱分裂，會產生一個幹細胞和一個Notch陽性祖細胞。然而，在哺乳動物的胃腸道中，很少有幹細胞具有非對稱細胞分裂的能力；相反，對稱分裂（symmetric division，SD）產生兩個子代幹細胞，導致幹細胞池的擴大，這也是正常組織維持穩態的主要方式。在人類癌症中，越來越多的證據表明，AD可能有助於癌症的發生。
近日，中國復旦大學附屬中山醫院與美國哥倫比亞大學紐約長老會醫院聯合在國際頂級幹細胞雜誌Cell Stem Cell上發表研究。 該研究發現，在胃竇腺體+4位置存在一群CCK2R+幹細胞，在微環境G細胞的支持下，主要通過非對稱分裂維持細胞乾性；在MNU/H.felis致癌因素刺激下誘發G細胞缺失，繼而CCK2R+幹細胞發生分裂失衡，由非對稱性分裂變為對稱性分裂，同時伴隨癌症驅動基因突變負荷的加速累積，最終導致胃癌發生。此外，以CCK2R+幹細胞為靶點的治療可有效延緩胃癌發生發展。該研究首次在胃竇組織中證實了幹細胞在微環境失調下通過分裂失衡成為癌症的起始細胞，並顯示以幹細胞為靶點防治胃癌發生的價值。
該研究通過多種轉基因小鼠結合熒光報告基因，採用體內譜系追蹤和自發成瘤模型，體外類器官3D培養和paired-cell分析等技術，詳細闡述CCK2R+幹細胞的生物學特性以及在胃癌發生中的機制。
圖1
文章的第一作者為中山醫院普外科常文舉博士和王洪山 博士，他們首先詳細剖析了CCK2R+幹細胞在正常穩態下生物學特性。他們發現，與Lgr5+幹細胞不同，它位於腺體+4位置，呈現Notch1low/ Numb+表達，同時包含部分標記滯留細胞。在體內譜系追蹤和體外單細胞3D培養下，均具有長期維持腺體穩態的作用。在條件性敲除Lgr5+幹細胞後，該幹細胞可產生新的Lgr5+幹細胞。正常微環境中,G細胞分泌胃泌素，構成該幹細胞的調控環境，維持細胞乾性和分化。
圖2
其次，該幹細胞在APC和P53基因突變下，可以快速分裂。 在4周內自發形成胃竇腫瘤，譜系追蹤顯示80%的腫瘤細胞起源於CCK2R+幹細胞。儘管胃體部壁細胞也表達CCK2R基因，但是由於該幹細胞僅存在胃竇腺體中因此僅特異性形成胃竇腫瘤。
圖3
在致癌物MNU刺激下，CCK2R+幹細胞會發生分裂失衡，由非對稱分裂變成對成性分裂；在MNU/H.felis刺激下，36周可自發形成CCK2R+幹細胞起源的肉眼可見腫瘤病灶。而微環境中G細胞分泌的胃泌素對維持CCK2R+幹細胞的分裂方式發揮關鍵作用。致癌物的刺激，導致Notch信號激活，繼而導致G細胞減少，胃泌素缺乏。
這是促使CCK2R+幹細胞分裂失衡的關鍵信號機制。
圖4
最後，胃泌素的微泵治療可以有效減緩CCK2R+幹細胞來源腫瘤的發生和發展。胃泌素基因敲除下小鼠更早發生胃癌，而胃泌素治療抑制腫瘤發生。DNA-Seq顯示，CCK2R+幹細胞對稱性分裂伴隨腫瘤驅動基因突變的快速累積，促進癌症發生。
總之，研究人員的結果表明胃腫瘤發生與增加對稱細胞分裂有關，這有助於突變並被GPCR信號抑制。他們表示，人們認為癌症是由幹細胞引起的，但限制突變獲得和腫瘤發展的機制尚未得到很好的定義。
參考：
[1] Wenju Chang, Hongshan Wang, Woosook Kim et al. Hormonal suppression of stem cells inhibits symmetric cell division and gastric tumorigenesis. Cell Stem Cell 2020; 4: 1-16.
[2] Guo Z, Ohlstein B. Stem cell regulation. Bidirectional Notch signaling regulates Drosophila intestinal stem cell multipotency. Science 2015; 350.
[3] Buczacki SJ, Zecchini HI, Nicholson AM et al. Intestinal label-retaining cells are secretory precursors expressing Lgr5. Nature 2013; 495: 65-69.
【重磅】嗅覺和味覺喪失是COVID-19的重要臨床症狀之一
【新發現】強制接種卡介苗可有效抑制COVID-19傳播
【實錘】脂肪組織中這種蛋白會促進乳腺癌發展！
【JAMA子刊】基因變異或有助於預防老年痴呆
