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類風溼關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節損害為主要臨床表現的自身免疫性疾病，可發生於任何年齡；其基本病理表現為關節滑膜炎、血管翳形成等，隨疾病進展逐漸出現關節軟骨和骨的破壞，最終導致關節畸形和功能喪失。
RA並非隻影響關節，也可併發肺部損害、心血管疾病、惡性腫瘤及抑鬱症等。RA的診療進展一直備受關注，本文將帶大家一起來回顧並總結RA診療的前世今生。
先從RA的命名說起吧~
早在公元前3世紀，古希臘《希波克拉底全集》中已出現風溼（rheuma）一詞，意為“流動”，反映了最初人們對風溼病病因的推想，即著名的“體液論”。
1570年，法國醫師Cuillaume Baillou首次使用“ rheumatism”命名“風溼病”，認為風溼病是一組獨立的系統性肌肉骨骼疾病。
1630年，歐洲文藝復興時期著名畫家魯本斯患上了RA，其晚年的作品經常以變形的關節為題，畫中人物的手指和手腕關節也大都是腫脹的。因此，在有完善的現代醫學記錄之前，藝術和文學作品中對RA已有體現。
1966年，美國風溼病學會正式命名了兩個獨立的疾病類型：RA和強直性脊柱關節炎（ankylosing spondylitis, AS）。至此，RA被確定為具有自身疾病特點、診斷標準、治療需求的獨立疾病，並且成為最具代表性的自身免疫性疾病之一。
RA診斷標準的演變
RA的診斷主要依靠臨床表現、實驗室及影像學檢查。
臨床上，RA患者具有顯著的異質性。典型病例按1987年美國風溼病學會（ACR）的分類標準（見表1）診斷並不困難；但此標準用於不典型或早期RA患者診斷時易出現誤診或漏診，此時，MRI或超聲檢查可能有助於早期診斷；對可疑RA的患者要定期複查和隨訪。
表1. 1987年RA分類標準
為了實現RA早診斷、早治療以更好地控制病情，RA的分類標準也在不斷更新。2009年ACR和歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）提出了新的RA分類標準和評分系統用於疾病診斷，即：至少1個關節腫痛，並有滑膜炎的證據（臨床或超聲或MRI）；同時排除了其他疾病引起的關節炎，並有典型的常規放射學RA骨破壞的改變，可診斷為RA;另外，該標準對關節受累情況、血清學指標、滑膜炎持續時間和急性時相反應物4個部分進行評分，總得分6分以上也可診斷RA（見表2）。
表2 2009年RA分類標準
RA治療藥物的選擇
治療RA的藥物主要有以下幾大類[1]：
非甾體類抗炎藥：代表藥物有雙氯芬酸鈉、布洛芬、美洛昔康、塞來昔布等。此類藥物主要發揮消炎止痛的作用,以對症治療為主,對改善病情、延緩關節破壞無效。突出的副作用為胃腸道反應和腎毒性。
糖皮質激素：小劑量、短療程應用可顯著改善關節腫痛症狀，起效迅速，但不能阻斷RA病程進展和關節破壞。長期應用有誘發感染、類皮質功能亢進表現、骨質疏鬆及高血壓等風險。
改善病情抗風溼藥物（DMARDs）：DMARDs有三類，分別是傳統合成DMARDs（csDMARDs）、生物製劑DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。DMARDs較前兩類藥物的重大區別是可阻止或延緩RA病情發展。
csDMARDs：代表藥物有甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹、艾拉莫德等。csDMARDs起效較慢，約2-3個月起效;主要不良反應有胃腸道反應、肝腎功能損傷、骨髓抑制等。新型合成藥物艾拉莫德是兼具療效和安全性的csDMARD。
bDMARDs：主要包括腫瘤壞死因子α抑制劑（TNF-α抑制劑）、IL-6拮抗劑以及新型生物製劑阿巴西普。TNF-α抑制劑是治療RA中應用的最早和最廣泛的一類生物製劑，具有快速起效的特點，但因TNF-α作用廣泛，長期過度抑制TNF-α可能導致腫瘤和/或感染等相關副作用。阿巴西普是一種CTLA4-Fc融合蛋白，通過阻斷共刺激分子CD28和CD80/CD86的結合而抑制T細胞活化，療效持久且可兼顧安全性。
tsDMARDs：代表藥物為JAK抑制劑，可通過特異性抑制JAK-STAT信號通路改善RA患者受損關節症狀。
近20餘年，RA治療藥物不斷推陳出新，可謂是“長江後浪推前浪，江山代有才人出”。其中，艾拉莫德是目前“最年輕”的csDMARD；阿巴西普則是全球首個共刺激信號調節劑和目前唯一作用於免疫細胞的bDMARD，已在歐美、日本等國家、地區造福RA患者十餘年，今年獲批在中國上市。本文將重點為大家介紹這兩個新型DMARDs。
01
擁有自主知識產權的新型DMARD——艾拉莫德
艾拉莫德是我國自主研發的、具有完全自主知識產權的創新DMARD，被國家科技部列入“重大新藥創制科技專項”, 是類風溼領域國內近20年第一個1.1類新藥。
2003年，天津藥物研究院和江蘇先聲藥業有限公司對艾拉莫德進行聯合開發；
2004年，獲得臨床批件；
2008年1月，先聲藥業完成其臨床研究並向中國食品藥品監督管理局（SFDA）申報生產；
2011年8月，獲得SFDA的新藥批准；
2012年1月8日，艾拉莫德正式上市，進入臨床使用。
艾拉莫德的上市對於RA的治療和控制具有重要意義。它是一個全新結構類型的csDMARD，具有抗炎、免疫調節及骨保護等作用（見圖1-3）[2]。
圖1：艾拉莫德的抗炎分子機制（抑制MIF誘導的炎症反應；阻斷ACT1與TRAF5和IKKi的相互作用，抑制IL-17信號通路；干擾NF-κB從細胞質轉運至細胞核）
圖2：艾拉莫德的免疫調節分子機制（A：通過促進Treg細胞、抑制Th17細胞分化和下調促炎細胞因子來調節免疫平衡；B：通過靶向PKC和EGR1抑制B細胞產生免疫球蛋白）
圖3：艾拉莫德的骨保護分子機制（通過增加Osterix和Dlx5的表達，以及p38的活化促進成骨細胞分化；同時抑制RANKL誘導的破骨細胞分化和骨吸收）
臨床研究顯示，艾拉莫德能夠緩解RA患者的臨床症狀，其臨床療效與甲氨蝶呤[18]、柳氮磺吡啶相當[19]；艾拉莫德聯合甲氨蝶呤的療效顯著優於單用甲氨蝶呤，且不增加不良事件風險[20]。此外，使用生物製劑（TNFi）療效不佳的患者，加用艾拉莫德後，疾病活動度得到顯著改善和控制；艾拉莫德長期使用（>3年）具有持續的療效及安全性[21]。
隨著艾拉莫德上市後的廣泛使用及臨床證據的積累，各類RA診療指南逐步肯定了其作為csDMARD的地位及其對RA的治療作用：
2014年，艾拉莫德被寫入日本風溼病學會（JCR）指南；
2015年，艾拉莫德被寫入亞太風溼病學聯盟協會（APLAR）指南，指南提出可使用艾拉莫德治療活動期RA患者[3]；
2018年APLAR指南更新版中推薦2提到：在條件允許的情況下，艾拉莫德可作為RA一線治療藥物的選擇之一；
2018中國RA診療指南推薦意見中特別指出：艾拉莫德與甲氨蝶呤聯用能改善活動期RA患者的臨床症狀[4]。
02
選擇性T細胞共刺激調節劑——阿巴西普
阿巴西普由人源CTLA-4細胞外功能區與經過修飾的人源IgG1 Fc片段組成（見圖4）。它能夠抑制T細胞激活，減弱炎症反應，緩解自身免疫性炎症導致的臨床症狀，並延緩關節損傷。
早在2005年，阿巴西普即在美國獲批上市用於治療中重度RA，之後又陸續被FDA批准用於幼年特發性關節炎（JIA）及銀屑病關節炎（PsA）的治療。現下，阿巴西普在中國獲批用於活動性RA的治療，為廣大中國RA患者帶來新的希望。
圖4：阿巴西普的結構及作用機制
目前已有多項臨床研究表明，阿巴西普能改善RA患者症狀，控制疾病活動度，延緩關節結構性損傷的進展，改善關節功能；同時，它還具有良好的安全性。
AGREE研究[5]（見圖5）是在早期合併不良進展因素，如抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）陽性的RA患者中進行的大型臨床研究，其結果不僅證實了阿巴西普聯合甲氨蝶呤（MTX）比單用MTX治療幫助更多患者達到疾病緩解並維持；另外還發現，在抗體陽性的患者中，阿巴西普聯合MTX可幫助一部分患者抗體轉陰，這部分患者的疾病活動度及影像學進展可以得到更好地控制。
圖5：AGREE研究表明，阿巴西普聯合MTX能更好地幫助患者疾病緩解
ATTEST[6-7]與AMPLE[8-9]兩項研究均納入MTX治療應答不佳的活動期RA患者，在聯合MTX的基礎上對比阿西巴普與不同種類TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗/阿達木單抗），結果顯示其療效及安全性與TNF-α抑制劑相當或可能更優；對於抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）陽性患者，阿巴西普具有一定的療效優勢。在MTX治療應答不佳的患者中，聯合阿巴西普療效與聯合TNF-α抑制劑相當，這將為中國患者考慮生物製劑治療時提供一個新的選擇；另外，針對早期、ACPA陽性的患者，阿巴西普療效優於TNF-α抑制劑，阿巴西普可成為這類患者的優選生物製劑，以幫助患者更多獲益。
圖6：ATTEST研究結果顯示阿巴西普與英夫利昔單抗療效相當或更優
圖7：AMPLE研究結果顯示，阿巴西普聯合MTX治療抗CCP抗體陽性患者療效顯著
此外，美國醫保數據庫的數據表明，與目前常用的生物製劑TNF-α拮抗劑相比，使用阿巴西普的患者住院感染風險降低了22.6%，並且沒有嚴重警告級別的住院感染風險[10]。多項研究結果表明，阿巴西普長期觀察無結核病例發生[11-12]，惡性腫瘤發生率與安慰劑總體相似[13]，乙肝復發風險低[14]。
作為ACR、EULAR、APLAR一致推薦的治療RA的一線生物製劑[15-17]，阿巴西普可以抑制免疫細胞過度活化，同時減少炎症反應，不僅能有效治療RA、控制疾病活動度，而且長期使用安全性良好，為RA患者帶來了更好的治療體驗和臨床獲益。特別值得一提的是，阿巴西普在ACPA陽性RA患者治療中表現卓越，或為此類患者的優選方案。
結語
隨著我們對RA的研究不斷深入，其診療策略也在持續更新，有很多創新藥物應運而生。艾拉莫德和阿巴西普分別作為csDMARD和bDMARD將在RA治療領域為患者提供新的治療選擇。我們期待未來有更多循證醫學證據能幫助臨床醫生制定策略，並讓RA患者更多地獲益。
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【來源：醫學界風溼免疫頻道】
版權歸原作者所有，向原創致敬
