功能神外週刊
第26期
神外前沿訊，近年來，癲癇的腦網絡機制、致癇灶的精準術前定位、新型抗癲癇藥物的研發以及新治療靶點和手段的探索等方面的研究成為癲癇領域研究關注的熱點，國內外學者在癲癇的病生理機制、診斷、預防、治療等領域的研究均取得了重大的進展，極大的促進了科研與臨床工作者對於癲癇疾病認知的深化以及臨床實踐水平的提高。
8月22日下午，在中國抗癲癇協會及首都醫科大學附屬北京天壇醫院共同主辦的“2020天壇國際癲癇會議”外科專場網絡會議上，首都醫科大學宣武醫院功能神經外科、北京功能神經外科研究所遇濤教授做《皮層-皮層下網絡與DBS治療難治性癲癇》報告。
癲癇是神經網絡異常性的疾病，之前有大量的研究工作在做皮層網絡之間的連接和皮層網絡關係，也得到非常好的研究結果，但是目前皮層和皮層下核團之間的結構，這方面之前研究相對少一點。
遇濤教授 從癲癇皮層-皮層下網絡的功能磁共振研究、癲癇皮層-皮層下網絡的電生理證據、癲癇皮層-皮層下網絡的調控研究等三個方面把這方面的內容做了詳細的介紹。
以下是遇濤教授演講主要內容（內容經發言者審核與修改）：
一、癲癇皮層-皮層下網絡的功能磁共振研究
這是皮層和皮層下網絡之間的功能磁共振的研究，發表在2000年Brain Research，利用DTI方法研究全面性癲癇丘腦皮層結構之間的功能連接。結論是，全面性的癲癇患者存在廣泛的雙側丘腦和皮層下的通路異常 ，而且皮層和皮層下結構之間的通路異常，隨著病情延長而增加，病程越久，異常程度就會越高。
2018年也有學者應用DTI方法研究局灶性癲癇，選取FCD的患者，研究丘腦和皮層的功能的連接。可以看到左側的圖顯示正常情況下皮層連接；右側顯示患者皮層連接明顯減少。結論是FCD患者皮層和丘腦之間的網絡連接會出現結構上明顯的減少，而且這種減少還會影響到丘腦的體積，往往是在FCD這一側，丘腦的體積也會有相應的減少。
何曉松團隊研究顳葉癲癇的丘腦和皮層之間的網絡連接，提到單側顳葉癲癇患者，區域性的丘腦和皮層功能連接會明顯的減低，而且不同類型的癲癇患者表現出不同的丘腦與頂/枕皮層之間的功能連接的減少，模式有所差別。局灶性癲癇患者往往是在病側半球出現丘腦和皮層之間的功能連接的減低。伴有全面強直陣攣發作的患者，往往顯示非發作半球的丘腦和皮層也會產生功能連接的減低。
何曉松團隊在2020年發表的文章，指出Gpi功能異常，導致丘腦受抑制不足，可能是局灶性發作繼發性全面強直陣攣發作（GTCS）的易發生因素。這些發現表明基底節抑制與丘腦同步化之間的平衡被打破，可能出現繼發GTCS，也可能是被有效控制。
二、癲癇皮層-皮層下網絡的電生理證據
電生理證據如何直接證實皮層和丘腦之間的聯繫？宣武醫院趙國光院長團隊做的工作利用下丘腦錯構瘤——非常典型的皮層下結構的異常引起的癲癇發作，同步記錄到在皮層網絡，尤其是前額區和顳葉相關的皮層會出現網絡連接的變化，除了記錄到相應皮層的發作期的電活動以外，還可以看到明顯的前額葉網絡的功能連接的變化。
2019年發表在BRAIN上的研究結果，利用植入的SEEG電極，角度合適，可以穿入到基底節，直接記錄電生理活動。比如，右側圖顯示，眶額區起源的癲癇發作，在殼核、杏仁核和尾狀核同時記錄到皮層下結構的發作期的電活動。從電生理的角度也證實癲癇發作會累及皮層下的結構。
這個是我們做的工作，同步記錄SOZ區和丘腦前核的電活動。有幾種不同的形式，比如，SOZ區和丘腦前核的同步的異常電活動的發放，這兩種電活動的形式是不一樣的。這個患者記錄到既有同步的發放，也有非同步的發放，而這次發作記錄到了SOZ區並沒有明顯的癲癇的異常的發放，但是在丘腦前核有獨立異常的電活動發放。
在發作期同樣可以記錄到類似的結果，這是SOZ區癲癇發作的整個的過程，看到ANT區，丘腦前核也出現發作期明顯的電活動。放大來看，這是發作起始的階段，2秒鐘，丘腦前核同樣出現了跟SOZ區非常類似的癲癇性的電活動，時頻分析也能夠顯示電活動變化。
如何證實皮層下結構參與癲癇發作？丘腦底核會不會有相應的結果？利用同步記錄的方法可以看到在皮層SOZ區出現癲癇性電活動的時候，在STN區也可以記錄到發作期的電活動，黑顏色的是STN，藍顏色是SOZ區，從發作的起始到發作的結束都有非常一致電發放。
是不是所有的癲癇發作都會影響到皮層下的結構？我們現在看並不是這樣的。可以看到這綠顏色是記錄到的ANT的電活動，黑顏色是SOZ區發作起始區，在這一次發作的整個過程中， ANT區並沒有明顯的節律性的發放，意味著可能沒有參與這次癲癇發作。這個患者也是黑顏色的STN，在同樣這次癲癇發作過程中，STN區沒有記錄到顯著電發放的過程。
三、癲癇皮層-皮層下網絡的調控研究
皮層和皮層下的網絡對我們臨床應用神經調控有什麼幫助呢？
1、抑制LFP
我們給丘腦底核或者丘腦前核皮層下結構電刺激的時，會產生哪些的作用？2014年用大動物做的研究是非常經典，我們在丘腦前核電刺激的時候，可以看到海馬區的LFP明顯受抑制，刺激就抑制，停止刺激就恢復，非常明顯的開關反應；同時出現明顯的頻率上的變化，比如說用低頻的5赫茲-40赫茲，抑制作用並不強， 40赫茲-80赫茲有非常明顯抑制性的活動，使得LFP明顯的受抑制。
2018年這篇文章中，對癲癇患者做了類似的工作，在ANT做電刺激時，海馬的活動明顯受到抑制。
2、抑制癲癇性放電
同樣除了抑制LFP以外，它可以特異性的抑制相應腦區的癲癇性放電。患者在ANT進行刺激時，海馬區受明顯抑制，它的發作間期棘波和高頻震盪的活動都可以出現明顯抑制。
3.1頻率相關性
如果我們用10赫茲的刺激，可以看到它並沒有明顯的抑制作用，反倒有同步化的作用。如果更高的頻段50赫茲刺激的時候，可以看到明顯的是去同步化的抑制的作用，逐個頻率試了以後呈現這樣過程，用比較高的頻段可能會明顯的使得癲癇灶出現去同步化的抑制作用。
3.2部位相關性
除了有頻率相關，還有部位相關,比如說我們用STN做的研究，黑顏色是運動皮層區，灰顏色是非運動皮層區，我們選取比較低的20赫茲刺激時，在運動皮層區出現明顯激活現象，在非運動皮層區就沒有什麼明顯變化。如果選取更高頻段的100赫茲高頻刺激時，運動功能區出現明顯癲癇異常放電抑制；在灰顏色的非運動皮層區就沒有明顯的變化。右圖有明顯的統計學的差異。
我們結論是丘腦底核進行電刺激，在運動皮層會出現明顯的相關的反應。 如果選擇比較低頻的刺激，可能是興奮的作用；如果比較高頻的刺激出現對癲癇異常放電的抑制作用。
4、皮層-皮層下結構之間的功能連接
用皮層和皮層下之間的誘發電位也可以證實這一點，做CCEP時，刺激丘腦前核可以在海馬記錄到誘發電位，反過來刺激海馬也同樣在丘腦前核記錄到誘發電位的活動，從功能的角度來看，兩者是雙向連接的關係。
如果在STN進行低頻的刺激，1赫茲的刺激的時候，可以看到相應的運動區的皮層出現顯的誘發電位活動，而且誘發電位的強度和皮層的位置有關係，越接近運動區的皮層，誘發電位的強度就越強，拓撲圖上也顯示比較清楚。
5、皮層的連接密度
刺激皮層下的核團除了直接抑制癲癇性的放電，還可以對皮層的網絡連接產生一定的影響。比如說皮層的連接密度，刺激時連接密度下降；刺激停止就恢復。如此反覆，說明了在ANT進行刺激時，顳葉皮層的網絡連接密度是變化的，從這個角度也可能影響到顳葉癲癇的網絡。
6、抑制發作期放電
用皮層下結構的電刺激能不能對發作期的電活動起作用，甚至終止癲癇發作？兩個例子可以證實，這一次是自然發作，我們馬上做130赫茲的電刺激，可以看到15秒的電刺激過程當中，明顯使得節律性的放電受到抑制，但是刺激結束之後，節律性的發放又繼續了。
另一個患者是誘發出慣常的發作。可以看到在相應區域，出現發作期的電活動，同樣給10秒鐘130赫茲的電刺激，刺激兩秒之後，抑制非常明顯，癲癇性的發放就被終止掉了。刺激停止也沒有再繼續。從這個患者看，可能是有機會終止癲癇發作的。
7、ANT-DBS激活的皮層區域
這個研究非常簡單，但是很實用。利用埋藏雙側ANT-DBS的患者，在磁共振作用下，開機測試以後，可以看到這是兩例患者疊加起來，在相應的腦區有明顯的激活，1例是紅顏色，1例是藍顏色，在這些腦區有激活，即開機以後可以使這些區域的腦網絡連接產生變化。
8、DBS激活區與靜息網絡連接陽性區
這個研究也是類似，利用靜息網絡去研究丘腦前核與哪些區域有功能連接，用藍顏色的標出來以後，可以看到跟DBS激活的區域基本上是相同的，從激活和靜息的連接方面都證實這些腦區可能跟ANT之間的網絡連接更緊密。
9、癲癇皮層-皮層下網絡調控的臨床應用
從應用到臨床來看，研究皮層和皮層下的網絡能否對我們臨床有所幫助？還是藉助於STN網絡， STN是功能神經外科的醫生最熟悉的，大量的運動障礙病的患者都做這個核團。
這個患者經過致癇灶定位評估，發現致癇灶正好位於功能區，癲癇發作時，出現右上肢抽搐、陣攣樣活動，而且非常頻繁，但是還有一定的正常功能，患者家屬不接受切除性手術。我們用STN-DBS刺激以後，發作次數、發作嚴重程度都有非常明顯的改善，生活質量也大大提高。
同樣，基於研究結果進一步在臨床上進行測試，這個患者雙側中央溝的腦裂畸形伴有灰質異位，灰質異位是非常明顯，而且是雙側的，同樣很難做切除性的手術，但發作非常多。我們做了雙側的STN-DBS，測完以後可以看到，開機以後就減少了，三個月以後發作幾乎就消失了。患者療效超出了我們預料，比想象的要好。
基於ANT皮層網絡對我們有哪些幫助呢？常用的理論ANT和邊緣系統網絡連接的環路。非常適合雙側的海馬硬化，這樣的患者是非常適合ANT的電刺激。
另1個例子，選擇下丘腦錯構瘤患者，曾經在外院做了切除性手術，大部分切除掉，但是仍然殘存著明顯的癲癇發作，而且越來越重。關於下丘腦錯構瘤，有一種理論認為它是通過丘腦到邊緣系統，再擴展到其他的腦區形成的癲癇網絡，跟丘腦前核網絡比較吻合。所以，對這個患者做了丘腦前核的電刺激，選的電極也相對長一點，也許會對乳頭丘腦束MTT有所作用，使環路儘可能受到調控。這個患者效果也是不錯的。
四、總結
我們試圖研究癲癇患者皮層和皮層下網絡，如果每一個核團和每一個相應的皮層區的關係儘可能搞清楚，將來對這些靶點的選擇相對就更清楚一些，選擇最適合的患者，為他們選擇更適合的靶點，這樣可能就會把丘腦前核、丘腦底核、海馬以及CM核或者有更多的核團用到更合適的患者當中，使得患者的調控療效有進一步改善。
本期講者簡介
編審團隊
楊岸超 副教授，北京天壇醫院功能神經外科主任醫師、醫學博士、中華醫學會會員、《中華神經外科(英文版)》審稿人。
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