高等真核生物中的許多蛋白質編碼基因可通過外顯子的反向剪接產生環狀RNA（circRNA）。
CircRNA在產生，結構和週轉方面不同於mRNA，因此具有獨特的細胞功能和潛在的生物醫學應用。2020年5月4日，中科院上海生化細胞所陳玲玲在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=43）在線發表題為”The expanding regulatory mechanisms and cellular functions of circular RNAs“的綜述文章，該綜述討論了circRNA的生物合成，丰度及其生物學功能的調控的最新進展。該綜述將進一步討論circRNA在調節免疫應答和細胞增殖中的新興作用，以及在生物醫學研究中應用circRNA技術的可能性。
真核前體mRNA（pre-mRNA）被RNA聚合酶II（Pol II）轉錄並進行剪接以去除內含子並連接其外顯子以產生成熟的mRNA。儘管常規剪接將內含子上的上游5'剪接位點（剪接供體）與下游3'剪接位點（剪接受體）連接在一起，但許多pre-mRNA可以通過反向剪接進行加工，其中下游5'剪接位點是在一個或多個外顯子上以相反的順序與上游3'剪接位點連接，形成環狀RNA（circRNA），在反向剪接的外顯子之間具有3'，5'-磷酸二酯鍵。或者，在常規剪接過程中切除的內含子套索有時可以脫離分支，並保留在剪接供體和分支點之間具有2'，5'-磷酸二酯鍵的圓形形式。這些RNA環稱為環狀內含子RNAs。
環狀RNA的第一個報道是致病性植物類病毒，它是通過宿主細胞酶連接的，而不是通過反向剪接形成的。少數反向剪接的circRNA於1990年代首次報道。由於缺少3'聚腺苷酸化尾巴，大多數circRNA在經典RNA測序（RNA-seq）數據集中未檢測到，該數據集主要包含聚腺苷酸化RNA。最近，對非聚腺苷酸轉錄組和經RNase R處理的轉錄組的分析發現，circRNA在後生動物中的表達從線蟲，斑馬魚和果蠅到小鼠，豬，猴和人的廣泛性， 以及原生生物，真菌和植物中都存在。
已經從人類轉錄組中鑑定出183,000多個circRNA，從獼猴轉錄組中鑑定出了96,000多個circRNA，小鼠轉錄組中有超過82,000個circRNA。
核輸出和循環核糖核酸的降解（圖源自Nature Reviews Molecular Cell Biology ）
儘管通常具有低水平的表達，但是circRNA在哺乳動物的細胞類型和組織中表現出多種表達模式。在人的大腦和血小板中，以及在人類上皮-間質轉化和造血祖細胞分化為淋巴樣和髓樣細胞期間，觀察到了豐富的circRNA。值得注意的是，circRNA的一個子集的表達與其線性同工型無關，從而導致其表達水平高於其同源線性mRNA。
最近的研究揭示了circRNA生物發生和命運的關鍵特徵，與線性RNA的特徵不同。反向剪接由剪接體進行，並受側翼內含子中順式互補序列和特定蛋白質的調控。與常規剪接相比，反向剪接的效率較低，但是可以在某些條件下更改反向剪接的動力學。一旦產生，circRNA通常是穩定的，主要輸出到細胞質，並且往往與其同源線性RNA具有不同的結構構象。
正在進行的研究表明，circRNA可以通過調節轉錄和剪接，microRNA（miRNA），與蛋白質相互作用並充當多肽合成的模板來調節基因表達。 CircRNA與先天免疫，細胞增殖和轉化以及神經元功能有關，它們的失調與疾病有關，在動物模型中可能具有表型。在這篇綜述中，討論了circRNA的生物發生和調控的最新進展，它們在不同情況下的細胞作用以及它們在生物醫學研究中的潛在應用。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41580-020-0243-y
