太平天國天京事變結束後，石達開奉詔迴天京，被軍民尊為“義王”，合朝同舉“提理政務”，但天王見石達開深得人心，心生疑忌，對石達開百般牽制，甚至意圖加害。
為了避免再次爆發內訌，石達開不得已於1857年5月避禍離京，前往安慶。 1861年9月，石達開自桂南北上，於1862年初經湖北入川。石達開之所以決定前往四川的目的很簡單，趁機尋找盟友，趁亂奪取自己的根據地。此時的四川局面也同樣混亂。
李永和、藍朝鼎的這幫雲南鴉片販子已經在四川盤踞了3年。然而，正當石達開兵進四川之時，1862年3月底，李義和部義軍斷糧，被迫突圍，先後進入宜賓八角寨、鐵山地區龍究場等地，始終未能擺脫清軍的圍追堵截，損失慘重。10月18日，李永和在豬市坡戰敗被俘，後被解往成都英勇就義。李永和、藍朝鼎死後，藍朝柱率起義軍餘部轉戰川北，僅剩百餘人。
1862年6月進入陝西后得到發展，並以洋縣為中心建立政權。至此，藍李叛軍被四川總督駱秉章徹底趕出了四川，轉戰陝西、甘肅。此前絲毫沒有得到消息的石達開，卻在盟友已經退出了四川的當口闖了進來。1862年4月，石達開率部渡過烏江，兵臨涪州。
石達開發布著名的《翼王石達開告涪州城內四民諭》。然而，四川方面卻找有防備，迫使其旋即放棄攻城，西進巴縣。5月，石達開進攻綦江，欲藉以攻重慶再渡長江，卻因內應暴露，受挫後即停止攻城，渡赤水河，進入川南。8月，石達開部再次渡過赤水，進軍合江縣先市鎮，並在當地三渡赤水，於赤水河西岸大敗湘軍劉嶽昭部。後在綦江縣東溪鎮召開軍事會議，做出分兵三路、繞道黔滇，至長江支流金沙江尋找渡江機會的戰略決策。
10月，部隊入貴州。11月，石達開本部由雲南鎮雄入川，進駐橫江。1863年4月，石達開率部渡過金沙江，突破長江防線。5月，太平軍到達大渡河，對岸尚無清軍，石達開下令多備船筏，次日渡河，但當晚天降大雨，河水暴漲，無法行船。三日後，清軍陸續趕到佈防，太平軍為大渡河百年不遇的提前漲水所阻，多次搶渡不成，糧草用盡，陷入絕境。四川總督駱秉章遣使勸降，石達開決心捨命以全三軍，經雙方談判，由太平軍自行遣散四千人，這些人大多得以逃生。
剩餘兩千人保留武器，隨石達開進入清營，石達開被押往成都後，清軍背信棄義，兩千將士全部戰死。隨後，石達開在成都公堂受審，慷慨陳詞，從容就義，臨刑之際，神色怡然，身受凌遲酷刑，至死默然無聲，觀者無不動容，嘆為“奇男子”。
