美國新冠確診數超過80萬，真實感染人數應該再乘50？
本文作者：張洪濤，筆名“一節生薑”，賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授
目前，美國新冠確診數已超過80萬，大家已經覺得很多了，但是現在有研究表明這個確診數有可能大大低於真實感染數。
日前，預印本平臺MedRxiv上發佈了新冠病毒抗體的調查，在加州克拉拉郡（Santa Clara County）, 抽樣調查當地居民的血清，發現有1.5%都是陽性，以此估計當地已經有4萬8千～8萬1千人已經感染，是目前確診人數的50～85倍。①
圖片來源：MedRxiv官網截圖
這個來自斯坦福大學的研究，通過社交媒體招募當地居民參加檢測，在4月3日和4日進行採樣，總共採集了3300份樣本，進行了新冠抗體檢測，結果發現總共有50份樣本為陽性，說明這些人曾感染過新冠。
聖克拉拉郡總人口為190萬，當時的確診人數是1100人，新冠感染率為0.06%左右。
但是，從抗體的檢測結果來看，該研究認為實際感染率是目前確診數的50至85倍，可能在2.5%至4.2%之間。
怎樣才知道一個抗體檢測是否可靠？
如果只看一個數據，不看這個數據是怎麼獲得的，那無法對數據的可靠性進行評判。我們必須瞭解抗體檢測是怎麼做的。
首先需要了解兩個概念：靈敏度和特異性。靈敏度就是有多少被感染的人，能夠被正確檢測出來；而特異性就是有多少根本沒有感染的人，檢查結果都是陰性。
換一個角度看，如果被感染的人沒有測出來，那就是假陰性，而沒有感染的人被查出陽性，那叫假陽性。理想的檢測是雙百：靈敏度100%，特異性100%，或者說是假陰性、假陽性都為零，但這在現實中是不存在的。如果一個檢測方法沒有表明靈敏度和特異性，那請不需要相信這個檢測方法得到的結果。
雖然現實中的靈敏度和特異性達不到100%，但是有了這些數據，就可以判斷出檢測結果的可信程度。
這個研究使用的抗體檢測試劑盒的生產公司提供了靈敏度和特異性的數據：對75個已知是IgG抗體陽性的樣本，全都檢出陽性；對於85個已知是IgM抗體陽性的樣本，檢出陽性的樣本為78個。對於371個新冠肺炎流行之前獲得的樣本，檢出陰性的樣本為369個。
所以，廠家說明書上的新冠IgG靈敏度為100%，IgM靈敏度為91.8%，特異性為99.5%。
為什麼新冠肺炎流行之前的樣本，有兩個也是陽性呢？新冠病毒屬於冠狀病毒的一種，在此之前，至少已經有6種冠狀病毒感染過人類。因為這些病毒多少與新冠有些同源性，感染者產生的抗體，也可能會識別新冠病毒的蛋白，這叫交叉反應。所以，不是隨便做出一個抗體試劑盒就能用！優秀的抗體試劑盒，需要優化試劑，把這種交叉反應降到最低。
有人會說，之前的371個樣本，有2個是陽性的，說明新冠肺炎在之前就已經存在了。理論上也存在這種可能性，但是可能性非常非常小。試想一下，目前美國已經有80萬確診人數，這還是在各種“社交疏遠”、居家令、停學、停課的情況下，如果之前就已經流行了，那會僅僅只有2個是陽性嗎？
而且，在正式進行抗體檢查之前，斯坦福大學的研究者現在自己實驗室裡進行了內測，對試劑盒的靈敏度和特異性進行檢驗。斯坦福的內測發現，對37個已知是IgG或者 IgM抗體陽性的樣本，25個檢出陽性；對於30個新冠肺炎流行之前獲得的樣本，檢出陰性的樣本為30個。內測的IgG/IgM靈敏度為67.6%，特異性為100%。
但是，這個內測數據也需要很客觀地分析。斯坦福用來作為陽性對照的樣本，是使用加州當地開發的一個試劑盒檢測出來的，可能是真陽性，也可能是假陽性。只能作為一個參考。
綜合一下廠家和內測的數據，研究者認為該試劑盒靈敏度為80.3%，特異性為99.5%。這個指標，其實已經非常不錯了。在加州普測抗體的目的，是想了解感染的範圍到底有多大，因此這其中最重要的技術指標就是特異性。如果特異性太低，意味著假陽性會太高，出現“錯抓三千”的現象，會誇大真正的感染率。
感染率擴大50倍，可能嗎？
用該試劑盒，在3300人中查出有1.5%的人感染，並不能推算出當地的感染率就是1.5%。因為抽樣調查中，男女比例、年齡分佈、種族比例都與當地人口的情況有所不同，這些因素都需要考慮，對數據進行矯正。矯正以後，感染率為2.81%。按照這個比例，感染人數是54600人，是所公佈的確診數（1100人）的49.6倍。
如果是按照內測的靈敏度，有一部分抗體陽性的人測不出來，那感染率還會更高一點，可以達到4.16%。相比之下，2.81%的感染率就是一個比較保守的估計數字。
而這個檢測的特異性為99.5%。這意味著如果被檢查的是1000個沒有感染過新冠病毒的人，可能出現5個假陽性。因為總共查了3300人，所以理論上可能有16個是假陽性。還好檢查出來的陽性結果有50人，如果只是10多個人，那估計都是假陽性了。可見，不管檢測試劑盒是否靠譜，如果隨便拿來瞎測，然後就推算出一個結果，那是非常不靠譜的。
所以，要估計真正的感染人數，還需要打個折，應該估計為34倍，有37000人左右。這應該是最低限，因為存在靈敏度的問題，實際人數應該比這個數字多。
即便是這個最保守的估計，但數字仍然還是很驚人的。為什麼會有那麼多未確證的感染者？
克拉拉郡是加州較早出現感染的地區，在沒有任何防疫措施的情況下，感染人數可以在兩三天內翻一倍，半個月就可以翻10倍，只需要2個月的時間，就可以從1個人變成1萬人。所以，要實現幾萬人感染，並不是什麼難事。
很多人一想到新冠，就想到呼吸機、插管、人工肺，其實感染病毒的大部分人是症狀比較輕，甚至沒有症狀的。
以“鑽石公主號”郵輪為例，在確診的人中，46.5%都是無症狀的。雖然這些人中有一部分後來多少出現了症狀，但也不嚴重，如果不是在郵輪上檢查出來，可能都不會知道被感染過。美國的羅斯福號航母上，有660人確診，其中350人無症狀，佔53%。
目前的新冠檢測，主要是核酸檢測，由於檢測能力的限制，主要還是查有症狀的人，如果不能做到對疑似和密切接觸者進行隔離，累積的無症狀和症狀比較輕微的人數會越來越多，未確診的比例也就越來越大，導致確診人數只是實際感染人數的冰山之一尖尖角。
感染人數一下子變大了34倍，這聽上去更嚇人，但是死亡率就降下來了。查了一下，目前克拉拉郡的新冠病死率是3.9%，如果基數擴大34倍，死亡率就只有0.11%。
當然，這並不是說新冠就不是問題了。與流感相比，新冠所導致的重症比例還是很高的，還是需要採取防護措施，尤其是要保護好高風險的人群，如老年人，有基礎病的人。除非有一個藥物，可以有效地解決重症的問題。
這份研究引出的問題是，美國到底有多少人已經感染了？肯定不止80萬，但是不知道該乘30，還是50。
參考文獻：
① Bendavid, E., et al., COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California. medRxiv, 2020: p. 2020.04.14.20062463.
