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病例資料
患者女性，17歲。既往體健。主因高熱（38.9℃-39.4℃）、咽痛、頭痛、水樣腹瀉、頭暈和心悸3周於急診就診。患者自述無咳嗽、呼吸急促、關節痛、皮疹和盜汗。否認近期旅行史，與患病者接觸史以及違禁藥物應用史。
患者母親報告其患有厭食症，在此期間其體重非意願性下降3.6kg。該患者3個月前曾因左膝疼痛於急診就診，隨後應用止痛藥物緩解疼痛。患者免疫接種情況正常。
體格檢查，患者體型瘦長，呈發熱疾病面容，體溫39.3℃，心率130次/min，血壓82/42 mmHg，呼吸頻率和氧飽和度正常。無皮疹、關節無腫脹、扁桃體無滲出物、器官無腫大、心肺聽診正常。
初始實驗室檢查結果見表1。
(表1 初始實驗室檢查結果)
在接下來2周內，患者持續出現高熱，體溫高達39.4℃-40℃。所有常見以及非典型感染檢查結果，包括鉅細胞病毒、腺病毒、EB病毒、萊姆病、鏈球菌、布魯氏菌、支原體、軍團菌、結核桿菌、埃立克體、艾滋病毒、隱球菌和COVID-19均為陰性。
患者胸、腹部CT檢查和造影均正常。骨髓抽吸和活檢均未見異常細胞或噬血細胞。重複血檢顯示炎症指標上升，血紅蛋白和血小板計數進一步下降（圖1）。
（圖1 白細胞計數、ANS、HBG、CRP隨時間的變化趨勢）
由於患者存在持續發熱，全血細胞減少和轉氨酶升高，高度懷疑COVID-19伴細胞因子風暴-兒童多系統炎症性疾病 (MIS-C)。由於膠原血管病，也考慮為繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(sHLH)/巨噬細胞活化綜合徵 (MAS) 。
進一步檢查發現，鐵蛋白明顯升高>5000 ng/ml (參考範圍6.2-137 ng/ml), D-二聚體 67674 ng/dl (參考範圍 0-230 ng/dl)，甘油三酯254 mg/dl (參考範圍 0-150 mg/dl)，纖維蛋白原 842 mg/dl (參考範圍 311-535mg/dl)，可溶性IL-2Rα 4445 pg/ml。凝血酶原時間(PT)、激活部分凝血酶時間 (APTT)、國際標準化比值(INR)、肌鈣蛋白、心房利鈉肽、心電圖、超聲心動圖均正常。尿蛋白/肌酐比值升高，24小時尿蛋白 3320 mg/24 h。纖維蛋白原、D-二聚體、鐵蛋白和甘油三酯隨時間變化趨勢如圖2所示。
（圖2 纖維蛋白原、D-二聚體、鐵蛋白和甘油三酯隨時間變化趨勢）
該患者符合8條HLH-2004標準中的5條：體溫＞38.5℃，血細胞減少、高鐵蛋白血癥、高甘油三酯血癥以及sIL2R升高。基於上述實驗室檢查結果，傾向於sHLH的診斷。COVID-19伴細胞因子風暴 (MIS-C)也可有類似表現。患者抗核抗體（ANA）高度陽性，滴度1:1260 (參考範圍1:60) 。抗-smith抗體以及抗-sm/RNP抗體均為陽性。抗磷脂抗體，抗-SS-A/SS-B雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)，抗中性粒細胞胞漿抗體核周型（P-ANCA），胞漿型ANCA (cANCA)以及抗Scl-70抗體均為陰性。補體C3、C4水平正常。
超聲引導下腎臟活檢顯示足突中度消失伴有少見上皮下免疫型電子緻密物沉積與膜性腎小球腎炎一致（圖3），磷脂酶A2受體抗體(PLA2R)為陰性。
(圖3 A:腎活檢電鏡顯示上皮下緻密沉積物 B:腎免疫熒光顯微鏡顯示緻密沉積物)
基於臨床和實驗室標準，患者被診斷為系統性紅斑狼瘡(SLE)合併V型狼瘡腎炎。
隨後接受靜脈脈衝甲潑尼龍和依那普利治療。在開始類固醇治療後的24h內，患者退熱。出院後繼續接受風溼病、腎病和眼科醫生隨訪。
分析討論
SLE是一種累及多個器官的慢性炎症性疾病，女性多於男性。SLE臨床病程可變，患者可能不會同時出現所有的症狀。臨床表現包括持續性發熱、蝴蝶斑或盤狀紅斑、光敏、口腔潰瘍、漿膜炎、精神錯亂和舞蹈病。實驗室證據包括溶血性貧血，白細胞減少，血小板減少，性病研究實驗室（VDRL）試驗，腎損害蛋白尿> 500 mg/24h(0.5 g/24h)，血清學陽性結果(dsDNA，低C3和C4，抗Smith、抗磷脂抗體)。蛋白尿是狼瘡性腎炎最常見的表現，決定了狼瘡性腎炎的長期預後。相關併發症可導致終末期腎臟疾病，患者死亡率增加。
HLH可為原發性或繼發於感染、惡性腫瘤和自身免疫性疾病。繼發於風溼病或MAS的HLH患病率為0.9%至4.5%。這種情況可導致自然殺傷細胞和細胞毒性淋巴細胞失去對巨噬細胞的控制，導致過度的免疫激活併產生破壞組織的細胞因子風暴。常有D-二聚體水平升高和非常高的鐵蛋白水平。風溼病繼發MAS的兒童死亡率可高達5%-40%。
SLE是一種多系統疾病，其表現多種多樣，可能引起不明原因的發熱。SLE繼發MAS和COVID-19感染伴細胞因子風暴 (MIS-C)之間可能有顯著的臨床表現重疊。對於補體水平正常，dsDNA陰性的SLE腎炎患者，重要的是尋找其他抗體如抗-Sm/RNP抗體和anti-smith抗體，腎活檢可最終確定診斷。
參考來源：
1.Okuducu Y K, Nwosu A, Awad A, et al. (September 23, 2020) Cureus 12(9): e10607. doi:10.7759/cureus.10607.
