原創 熱心腸小夥伴們 腸道產業 2019-10-19
今天我們特別來介紹一家在腸道學術和產業方面都頗具國際影響力的研究中心——愛爾蘭 APC 微生物組研究所（APC Microbiome Ireland，簡稱APC）。
APC 坐落於愛爾蘭科克大學園區內，是一個聚焦腸道菌群的多學科研究中心，同時也是愛爾蘭科學基金會（SFI）資助的國家級重點研究中心之一。APC 集產學研於一身，尤其注重微生物組相關的生物醫藥和功能食品研發，取得了不少矚目成果。
在腸道健康研究領域的世界領先地位
據統計，自2003年成立以來，APC 在同行評審的期刊上發表的論文數已超過2750篇，包括多個期刊封面研究，單篇文章的平均引用數超過25次。APC 發表的論文中，25%的文章的引用次數能排進全球前10%。
在基於文獻計量分析的 CWTS 萊頓排名中，APC 在微生物組研究和腸道相關疾病研究中都排進了全球前五，在益生菌研究和細菌素研究中更是名列第一。
可以不誇張的說，愛爾蘭的腸道菌群研究，是由 APC 撐起來的。
APC發表的封面文章
在資金方面，APC 也稱得上是財大氣粗。在過去5年間，APC 從 SFI 和歐盟歐洲區域發展基金等國家和國際資助機構獲得的競爭性研究經費，總計超過7000萬歐元，另外還有2500萬歐元的產業合作投資。
今年年初發布的 APC 15週年報告中稱，SFI 對 APC 的每1歐元的資助，都可吸引1.84歐元的外部資金，其“吸金”能力可見一斑。
擁有雄厚財力的 APC，在科研硬件方面也是世界頂尖水平。APC 擁有八大技術平臺，包括微生物培養、二代測序、生物信息學分析、臨床前模型、無菌動物、人體研究、流式細胞術、Q-TOF/質譜。這套相當完備的硬件設施，無疑為APC的微生物組研究提供了巨大助力。
不過，作為世界領先的微生物組研究中心，APC 最為核心的競爭力還是在於人。目前 APC 擁有超過300名工作人員（包括學生），28名項目負責人（PI）。
在科睿唯安2018年的報告中，10名 APC 的研究人員被列入了高被引用的研究人員名單，在其領域中名列前1%。
這裡麵包括專注於菌群-腸-腦軸研究的 John Cryan 教授和 Ted Dinan 教授，在老年人腸道菌群與飲食干預研究頗有建樹的 Paul W O'Toole 教授，研究腸道噬菌體和細菌素及其抗腸道感染作用的 Colin Hill 教授，等等。
John Cryan 教授和 Ted Dinan 教授
高水平的研究為 APC 帶來了很高的國際聲望。2018年6年，APC 成功組織舉辦了第7屆國際人類微生物組大會（IHMC2018），並於會議期間發起了“世界微生物組日”。
關注腸道菌群轉化研究
關於 APC 的主要研究領域，APC 現任掌門人 Paul Ross 教授是這樣說的：“微生物組科學使得大部分生物學領域都在發生轉變，APC 希望能通過微生物組研究，找到人類醫學和食品生產所面臨的一些重大挑戰的解決方案，這些挑戰包括抗生素耐藥性、炎症、心血管疾病、壓力、神經發育障礙、老年病和癌症等。”
現任 APC 微生物組研究所主任 Paul Ross 教授
總體而言，APC 相當注重微生物組的轉化研究，其科研中包含明確的三條主線：
1、基於對菌群的分析，開發新的健康或疾病風險診斷或生物標誌物；
2、探討調控菌群的干預機制；
3、挖掘用於藥物和/或功能性食品的菌群成分。
APC 尤其關注飲食-菌群-宿主之間的相互作用，主要的4大研究主題基本都與此有關：從微生物到分子，嬰兒與老人的飲食與微生物，菌群-腸-腦軸，宿主-微生物對話。
APC 致力於從腸道菌群中挖掘出具有醫療應用價值的藥物生物製劑（Pharmabiotics），益生菌、細菌素、噬菌體和生物活性分子等，都屬於“從微生物到分子”的核心元素。
在益生菌方面，APC 發表了不少高水平的臨床前和臨床研究。比如，APC 最近發表的一項臨床試驗表明，特定的短雙岐桿菌益生菌株可用於減少阿司匹林引起的小腸損傷。
關於此項研究，你可以閱讀熱心腸日報的簡要解讀：
短雙歧桿菌Bif195可改善阿司匹林引起的小腸損傷
Gastroenterology[IF:19.233]
① 一項雙盲隨機對照試驗中75名健康志願者分兩組，服用8周的短雙岐桿菌Bif195或安慰劑，同時前6周服用阿司匹林（ASA）；② 與安慰劑組相比，Bif195組的小腸損傷程度較輕，其腸道損傷和潰瘍指數的曲線下面積均顯著較低；③ 服用ASA後血清PG2和TXB2水平下降，Bif195並未影響該效果，表明Bif195對小腸的保護作用不會干擾ASA的心血管保護功能；④ 志願者的不良反應與Bif195無關；⑤ 口服Bif195可安全改善ASA引起的小腸病變。
Bifidobacterium breve Bif195 Protects Against Small-intestinal Damage Caused by Acetylsalicylic Acid in Healthy Volunteers05-13, doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.008
【主編評語】小腸潰瘍等腸道病變是阿司匹林等非甾體抗炎藥的常見副作用，《Gastroenterology》發表的一項最新益生菌臨床試驗顯示，服用短雙歧桿菌Bif195可減輕長期低劑量阿司匹林引起的小腸損傷，具有臨床轉化應用價值，期待大規模臨床試驗對此進行驗證。（@mildbreeze）
在對抗多重耐藥菌方面，APC 也申請了多項專利，包括對艱難梭菌高度有效的窄譜抗菌藥物，以及對銅綠假單胞菌有效的噬菌體等。
在母嬰和老年人的腸道菌群研究上，APC 也取得了令人矚目的成果。比如，2012年，Nature 發表了由 Paul W O'Toole 教授主導的研究，熱心腸日報簡要解讀如下：
Nature：飲食和健康狀況，影響老年人的腸道菌群
Nature[IF:43.07]
① 老年人的腸道菌群與年輕人有很大不同，且他們之間的個體差異較之年輕人也更大；② 研究了178名老年人的腸道菌群，分別為居住在社區的、進行日間門診的、在醫院進行短期康復護理的以及需要長期護理的；③ 腸道菌群的組成與老年人的虛弱、患病率、營養狀況、炎症指標以及糞便的代謝物有關；④ 長期接受護理的老年人腸道菌群多樣性明顯少於居住在社區的，丟失的這部分菌群或增加了他們的虛弱。
Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly2012-08-09, doi: 10.1038/nature11319
此項研究揭示出老年人腸道菌群與飲食和健康狀況之間的密切關係。在這一領域的轉化應用研究上，APC 主要關注嬰兒配方奶粉和針對老年人的食物成分研發。
在菌群-腸-腦軸研究方面，APC 有著很強的研究背景，尤其關注用益生菌和益生元改善腸腦軸疾病的效果和機制，為設計能改善認知、神經炎症、嬰兒大腦發育、功能性胃腸疾病等的功能食品，提供了科學依據。
熱心腸日報收錄的相關研究：
靶向“中年菌群危機”，或可改善老化相關的神經炎症
Molecular Psychiatry[IF:11.973]
① 用富含益生元（10%富含低聚果糖的菊粉）或對照飼料，餵養年輕和中年雄性小鼠14周；② 益生元對年輕和中年小鼠的腸道菌群有不同影響，與糞便短鏈脂肪酸譜相對應；③ 年輕小鼠中，益生元干預可改善學習、減少焦慮樣行為；④ 中年小鼠中，益生元干預可逆轉應激誘導的免疫致敏，減少衰老引起的Ly-6Chi單核細胞的大腦浸潤，逆轉衰老相關的特定活化小膠質細胞的增加；⑤ 通過益生元靶向腸道菌群，或可調節外周免疫應答，改變中年神經炎症。
Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome05-16, doi: 10.1038/s41380-019-0425-1
【主編評語】人到中年，衰老的跡象開始變得明顯起來，包括大腦功能衰退、神經炎症增加。Molecular Psychiatry發表的一項最新研究表明，用特定益生元（富含低聚果糖的菊粉）靶向腸道菌群，可改善中年小鼠的神經炎症，相關發現是否適用於人類，期待進一步驗證。（@mildbreeze）
生物精神病學：FOS+GOS幫小鼠抗抑鬱和焦慮
Biological Psychiatry[IF:11.501]
① 持續3周給C57BL/6J雄性小鼠餵食低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）或FOS+GOS組合，餵食 FOS+GOS組合的小鼠再加以慢性心理應激暴露；② FOS+GOS展現抗抑鬱和抗焦慮效果，GOS和FOS+GOS組合減少應激導致的皮質脂酮；③ 益生元調節海馬體和下丘腦特定基因的表達，增加盲腸乙酸和丙酸並降低異丁酸鹽濃度，這都與行為改善有關；④ FOS+GOS降低慢性應激導致的皮質脂酮、促炎症細胞因子水平及類似抑鬱和焦慮的行為，此外還讓壓力下的菌群恢復正常。
Targeting the Microbiota-Gut-Brain Axis: Prebiotics Have Anxiolytic and Antidepressant-like Effects and Reverse the Impact of Chronic Stress in Mice2017-02-24, doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031
【主編評語】FOS和GOS，目前被應用最廣泛的益生元，或許能有干預抑鬱和焦慮的潛力，這個研究值得關注。（@藍燦輝 | 熱心腸先生）
在宿主-微生物對話主題上，APC 主要關注菌群與宿主免疫和代謝之間的信號互作網絡，以及飲食對這一“鐵三角”的各個組成部分的影響。
APC 還在炎症性疾病和運動醫學的腸道菌群研究中建立了全球聲譽，並積極推動菌群相關的疾病診斷標誌物研究。
密切的產業合作
APC 以“鏈起愛爾蘭的科學與產業，促進胃腸道健康方面的研究、教育和推廣”為使命，一直致力於推進與產業界的密切合作，將研究成果商品化，以造福患者和大眾。
在過去16年間，已有40多家公司與 APC 開展過合作項目，這其中既有雀巢和杜邦這樣的大型跨國食品和營養公司，也有愛爾蘭本土的中小企業。
APC 的產業合作伙伴
今年3月，APC 宣佈與食品和飲料成分的全球供應商英國泰萊集團（Tate & Lyle）達成協議，合作開展關於膳食纖維對健康影響的研究項目。
該項目由泰萊集團資助，APC 將篩選出對特定年齡人群有潛在健康益處的膳食纖維，並探索這些纖維在改善心臟代謝健康等方面的作用。
同期，APC 還與百事可樂公司達成合作，共同開發新型功能食品。
除了與產業界的公司進行合作以外，自2012年，APC 還成立了3家衍生公司：Atlantia 食品臨床試驗有限公司（Atlantia Food Clinical Trials Ltd.）、4D 製藥科克有限公司（4D pharma Cork Ltd）和 Artugen 醫療（Artugen Therapeutics）。
APC 的3家衍生公司
Atlantia 食品臨床試驗有限公司是一家臨床試驗公司， 2013年從 APC 分離出來，主要從事功能食品和飲料、補充劑、益生元/菌和基於微生物組的療法的臨床試驗。
4D 製藥科克有限公司的前身，是2016年2月由 Fergus Shanahan 教授和 Paul O’toole 教授創立的圖卡納健康（Tucana Health）公司，主要研究如何用腸道菌群進行腸易激綜合徵等疾病的診斷和治療，現已被致力於開發活體生物治療藥物的4D pharma plc 公司收購。
Artugen 醫療是由 Paul Ross 教授和 Colin Hill 教授於2016年創立的新的 APC 衍生公司，專注於細菌感染靶向治療的研發。據悉，Artugen 醫療吸引了晨興創投（Morningside Ventures）的 A 輪投資。
結語
微生物組研究的興起，也就是近十幾年的事，APC 可謂是世界上歷史最長的微生物組研究機構之一。
由於長期活躍於微生物組的轉化應用研究，APC 在多個領域的產業化方面，包括食品、製藥、生物技術、嬰兒營養、醫療食品、診斷、運動營養，以及動物健康等，有著獨到的優勢和地位，形成了集產學研於一體的科研模式。
與產業界的密切結合，為 APC 提供了更為充足的資金來源，反過來也促進了其研究水平的提升。APC 的這種產業與學術互相促進的良性運作模式，或許對於我國的微生物組研究和產業化，也有參考意義。
APC 官網 http://apc.ucc.ie/
APC 臉書 https://www.facebook.com/Pharmabiotic/
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