【專訪】病毒研究連登Nature、Science，饒子和院士團隊有何祕訣

就在剛剛過去的一週，由中國科學院院士饒子和

領銜的兩項新型冠狀病毒重要研究，連續兩天先後在國際權威期刊Nature和Science上發表。

這兩項研究在全球範圍內，率先破解了新型冠狀病毒在人體內存活、複製至關重要的主蛋白酶和RNA聚合酶的原子級別分辨率結構，其中主蛋白酶結構觀察的埃數達到1.7埃（編者備註：1埃等於0.1納米），對抑制新冠病毒的藥物分子篩選和研發具有非凡意義。

饒子和院士 | 受訪者供圖

作為兩篇文章的通訊作者之一，饒子和院士在接受世界頂尖科學家協會（WLA）上海中心專訪時表示，冠狀病毒主蛋白酶、RNA依賴的RNA聚合酶一直是研究團隊長期攻關的關鍵靶標，多年的研究積累為新冠研究中獲得突破奠定了基礎。為更好地推動全球對新冠病毒的聯合研究，團隊成果第一時間和全球共享，並向全球幾百家著名大學、研究所和公司的實驗人員提供了結構數據，下一步將與相關優勢團隊合作繼續推動新藥的發現以及可能的動物試驗和臨床試驗。

01 / 死 磕 “病 毒”

“知己知彼，方能百戰不殆”。

饒子和院士告訴我們，早在2003年“非典”暴發之後，他便果斷促成多方合作，組成了一支富有戰鬥力的

自那以後，饒子和院士及其在中科院、清華大學、上海科技大學的團隊，就和冠狀病毒“死磕”上了。多年來，新的病毒不斷出現，他們的核心目標卻只有一個——無論病毒結構多麼複雜，都要把它的老底揭穿。

饒子和教授與聯合攻關團隊在上海科技大學實驗室 | 受訪者供圖

去年10月底，在WLA發起召開的第二屆世界頂尖科學家論壇上，饒子和院士向全球公佈成功解析非洲豬瘟病毒結構的研究成果。這個巨大而複雜的病毒像俄羅斯套娃一樣層層疊疊，搞清楚它的病毒結構及其組裝的機制，為疫苗的研發提供了重要的理論指導，這一成果也被中國科學技術部高技術研究發展中心（基礎研究管理中心）評選為“2019年度中國科學十大進展”。

2019年10月29日，饒子和院士在第二屆世界頂尖科學家論壇上介紹《非洲豬瘟病毒結構與組裝機制研究》| WLA上海中心供圖

2019年年底，中國始發新冠疫情後，饒子和院士團隊迅速投入了新冠病毒的解密中，整個春節泡在了上海科技大學。在拿到新冠病毒的一週時間內，饒子和/楊海濤課題組就已經測定表達出新冠病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶體結構，也就是本月9日在Nature上詳細解析的主蛋白酶。

主蛋白酶（Mpro）堪稱“剪刀手愛德華”般的存在，只有通過它神奇的“裁剪術“，才能將新型冠狀病毒繁衍複製必須的兩條超長複製酶多肽（pp1a和pp1ab），“剪”成精準的多個零件（如RNA依賴的RNA聚合酶、解旋酶等等），並進一步組裝成一臺龐大的

截圖來自Nature雜誌

由於主蛋白酶在病毒複製過程中起到至關重要的作用，且人體中並無類似的蛋白質，因此主蛋白酶就成為抗新冠病毒的一個關鍵藥靶。

而在Science 4月10日發表的另一項研究中，饒子和院士/婁智勇教授/王權教授等組成的“抗新冠病毒聯合攻關團隊”，則把目光聚焦於RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp，又稱nsp12），這也是冠狀病毒複製/轉錄機制的又一關鍵核心。研究團隊解析了RdRp與輔助因子nsp7和nsp8在2.9埃分辨率下的複合物的冷凍電鏡結構。

截圖來自Nature雜誌

研究解析的複合物結構顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特徵，並含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase）特徵結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的非結構蛋白nsp7和nsp8組成了轉錄複製機器的核心單元。

在下圖計算機模擬圖形顯像中，可以看到一個看起來很像手掌形狀的結構。同時在“手掌”末端靠近“手腕”（N端）的地方，首次發現了一個被成為“β髮卡”的結構域，這一發現為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新的線索。

RNA聚合酶的手掌型結構域和“β髮卡”的結構域 | 圖片來源：Science

02 / 尋 找 “藥 物”

看清病毒的結構，為的就是找到“破解之術”。

雖然在過去30年間至少出現了30種新發傳染病（如SARS、 MERS等），但如何能在疫情期間迅速找到具有臨床潛力的藥物仍然是一個重大挑戰。

饒子和院士告訴我們，攻關“聯盟”除了解析新冠病毒“攻城略地”最重要的兩個核心結構，還設計了研究策略，進行相關的藥物研究。

主蛋白酶是抗病毒藥物的一個關鍵靶標，在破解了結構後，攻關“聯盟”開展了從頭設計、計算機虛擬篩選和高通量篩選三種不同的研究策略，對10000多個老藥、臨床藥物以及天然活性產物進行篩選，發現了數種對主蛋白酶有顯著抑制作用的先導藥物（編者備註：先導藥物指的是對抑制病毒有作用的化學分子，可用於改造和修飾從而開發新的針對性藥物），其中包括雙硫侖（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、依布硒（ebselen）、紫草素（shikonin）、Tideglusib和PX-12等。

後續的抗新冠病毒實驗顯示，依布硒能在細胞水平顯著抑制新冠病毒的複製，該藥已用於治療聽力障礙等多種疾病的臨床試驗（完成臨床二期），並具有很好的安全性表現。上述研究成果，為迅速開發具有臨床潛力的抗新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎。

被中國民間音譯為“人民的希望”的抑制新冠病毒潛力藥物瑞德西韋（Remdesivir）是以RNA聚合酶為藥物靶點的藥物，在關於RNA聚合酶的研究中，攻關團隊發現了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵氨基酸殘基，並通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應分子”複合物結構進行比對，提出了瑞德西韋和法匹拉韋（Favipiravir）的效應分子（即代謝後的最終產物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

瑞德西韋藥物的作用機理 | 圖片來源：Science

理解清楚瑞德西韋，以及如法匹拉韋等候選藥物的效應分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成，進而發揮藥效活性，為深入研究新型冠狀病毒複製的分子機理奠定了重要的理論基礎。

同時，對RNA聚合酶靶標的瞭解，為後續新冠病毒治療混合物的開發和廣譜類的抗病毒特效藥都開闢了新途徑。

饒子和院士 | 受訪者供圖

饒子和院士向我們透露，團隊在向全球共享了研究成果後，得到了多方面的回應和合作邀約，在各項研究中，下一步的主要方向仍然是新藥的發現以及可能的動物試驗和臨床試驗。

03/ 長期的基礎科研路

不積跬步，無以至千里。

在接受我們的專訪時，饒子和院士一再強調17年磨一劍為今日快速發佈兩項高質量研究奠定的基礎。

同時，攻關團隊的老師和學生勇攀科學高峰、堅持不懈的精神也是獲得科研成果的保證。“他們中的很多人三個月都幾乎沒有怎麼休息，整個春節都在實驗室奮戰。上海科技大學和清華大學學校各級行政為研究團隊也同時為科研提供了多種保障措施，包括上科大冷凍電鏡平臺為項目的順利開展創造了有利條件。”饒子和院士表示。

上海科技大學冷凍電鏡試驗設備 | 圖片來自上科大

這場疫情對人類社會產生了巨大沖擊，對生活造成了極其嚴重的影響。如何在短時間內研發特效藥和疫苗同樣面臨巨大挑戰。此前，我們曾報道世界頂尖生命科學院所——以色列魏茨曼研究所的生命科學專家發表相關評論，

中國近年來對基礎科學的大力投入，提出的科技興國戰略和中國牽頭國際大科學計劃的目標，正在為解決世界性重大科學難題發揮中國的作用，發出中國的聲音。

在去年2019年10月29日舉行的第二屆世界頂尖科學家論壇開幕式上，世界頂尖科學家協會主席、2006 年諾貝爾化學獎得主羅傑·科恩伯格便特別把掌聲送給到場的中國及華裔科學家，並點名讚賞了饒子和教授及其科創團隊。羅傑指出“中國是世界科技方陣的一支重要力量，正發揮著越來越大的作用。”

3月25日，饒子和院士向美國、英國、法國的科學家介紹團隊科研成果，受到海外科學家的高度評價 | 圖片來源：上海市生物醫藥科技產業促進中心

今年3月25日，由上海市科學技術委員會發起並指導，WLA上海中心智庫與上海市生物醫藥科技產業促進中心共同主辦、比爾及梅琳達·蓋茨基金會協辦的

目前，饒子和院士的科研團隊依然奮戰在病毒研究和藥物研究的一線，併力爭下一個突破的早日到來。

研 究 原 文

• https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/09/science.abb7498
• https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y

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（撰文：WLA上海中心記者 小文 )

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