癌症免疫療法正在繼續革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數患者對治療有反應，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環境的策略的發展。在最近的一份報告中，研究人員開發了一種方法，通過阻止腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應。
近年來，NK細胞療法在血液腫瘤領域取得了不俗的成績，但在實體腫瘤的研究上依舊面臨重重挑戰。對此，有研究者將目光轉向了另一種免疫細胞——巨噬細胞。
近期發表的一項研究表明，“CAR-NK”-巨噬細胞療法在動物實驗中表現出了很好的抗腫瘤的效果，並且還促使巨噬細胞向促炎症表型轉化，可以進一步激活機體的免疫系統，而這對治療的意義更為重大。
在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發生在靶細胞死亡的早期，在細胞內容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內容物可以作為炎症刺激物。因此清除可預防的炎症有助於實體瘤的免疫耐受。
有趣的是，遊離DNA並沒有直接激活巨噬細胞。相反，腫瘤細胞來源的遊離DNA產生了cGAMP(一種強效炎症刺激物)，隨後激活巨噬細胞中的STING通路，進一步激發它們誘發適應性免疫反應。雖然單獨抑制MerTK對已建立的大型腫瘤無效，但聯合治療是非常有效的，包括添加CAR-NK細胞激活適應性T細胞反應和細胞毒性化療，以增加死亡腫瘤細胞的數量。
CAR-NK細胞治療已經改變了血液腫瘤治療的進程,T淋巴細胞是人體中一類主要的免疫細胞，它可以接收我們身體中那些需要清除的“異己分子”的“特徵性信息”（一般是一些特異性的蛋白），然後分化出針對這些“異己”的“特種部隊”，實行高效而精準的殺傷；與此同時，T細胞還會留下對這類“異己分子”的“記憶”，以便它們下次出現時可以快速的圍剿並清除。
而腫瘤細胞也是T淋巴細胞通緝榜上的一員，少量的腫瘤細胞會被T淋巴細胞消滅，不過如果腫瘤不斷地發展，它就可能適應我們體內嚴苛的生存環境，並學會欺騙免疫系統來保護自己。因而，以T淋巴細胞為主的，對腫瘤的免疫功能就失去了原有的作用，這在腫瘤的發展中稱為“腫瘤的免疫逃逸”。
為了恢復免疫系統對腫瘤的殺傷功能，人們想到了“強化”我們的免疫系統，而CAR-T細胞療法就是在這種思路下誕生的。CAR-NK細胞治療是指為患者輸注裝有“CAR”的T淋巴細胞，來治療腫瘤。“CAR”的全稱是“Chimeric Antigen Receptor”，即嵌合抗原受體，相當於一個可以識別腫瘤細胞的智能系統，有了它，T淋巴細胞可以識別並消滅腫瘤細胞。
不過，CAR-NK療法目前只在血液腫瘤領域取得了重要的突破，而實體腫瘤的治療還面臨著諸多挑戰。這其中，既有實體腫瘤缺少有效的“特徵”（細胞表面特殊的蛋白），可以將腫瘤細胞與其他正常組織相區分開；也有實體腫瘤所產生的“腫瘤微環境”對免疫作用而抑制。
因此，最近有研究將目光放在了其他免疫細胞身上——例如，巨噬細胞。
巨噬細胞也是人體中一類主要的免疫細胞，可以清除入侵的病原與腫瘤細胞。不過，與T淋巴細胞的清除方式有所不同，巨噬細胞是通過將“異己分子”吞入“肚子”來消化掉，而T淋巴細胞則是直接將它們直接“粉碎”。
此外，巨噬細胞還是一種專職的抗原提呈細胞，前面介紹的T淋巴細胞，就是通過抗原提呈細胞來獲得“異己分子”的信息的。因此，除了自身具有清除功能，巨噬細胞在T淋巴細胞免疫中也發揮了重要作用。
此前已有研究通過為患者輸入大量自體來源的巨噬細胞，來治療實體腫瘤。研究結果證明了這種治療方式的安全與可行性，但並沒有表現出顯著的抗腫瘤效果。
而為了加強巨噬細胞抗腫瘤的效果，近期的一項研究中，研究人員為巨噬細胞也裝上了“CAR”，希望藉此來提高巨噬細胞的吞噬功能，並通過對T淋巴免疫效應的激活，來潛在提高靶向腫瘤的殺傷。
通常，細胞“CAR”的裝備是通過慢病毒載體（“載體”通常也是DNA分子，可以將我們需要的基因序列插入其中，一起送入細胞內部）將一段基因送入細胞當中的，而巨噬細胞的對異物的吞噬能力，使“CAR”的裝備過程充滿了挑戰。研究人員為此選擇了Ad5f35載體，並將一段“CAR”基因序列（抗-HER2，一個重要的腫瘤治療的靶點）插入在載體中。實驗結果證明了這種方式的可行性，並在體外實驗中表現出了很好的效果。
隨後，研究人員對這種“CAR”-巨噬細胞，即CAR-M細胞進行了小鼠的體內實驗。通過對兩組實驗模型進行檢驗，研究人員確定了CAR-M細胞也具有體內的抗瘤活性，而作為對比，未裝入CAR的巨噬細胞則沒有這種效果，無論是體內或是體外。此外，在體內實驗中，CAR-M也沒有表現出明顯的副作用的症狀。
而裝載上“CAR”的巨噬細胞除了增強抗腫瘤的能力外，還帶來了其他的好處——使巨噬細胞開始向促炎症的表型（M1型）轉化。通常，巨噬細胞在腫瘤組織中大量存在著，但通常都是起到抑制免疫的作用，而促炎症的表型不僅增強了巨噬細胞自身的吞噬作用，還能激活免疫系統的其他部分，相當於為免疫反應打開了一道門，而這產生的效應，要比細胞治療本身更大，也是CAR-NK細胞治療的引人之處。
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