基斯·範·希林根（Kees van Heeringen）見到瓦萊麗之前，這個16歲的女孩剛剛從橋上跳下。那還是1980年代，範·希林根在根特大學醫院的物理康復科擔任實習醫生。瓦萊麗縱身躍下之後失去了雙腳，已經在醫院度過了幾個月的時間。他整理了瓦萊麗跳橋自殺之前發生的一些觸發事件，包括與周圍人的緊張互動，抑鬱症狀的持續累積等等。
範·希林根後來在《自殺行為的神經科學》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一書中描述了這段經歷，他說瓦萊麗的故事給他留下了難以磨滅的記憶。1996年，他成立了根特大學自殺研究中心，從此致力於推動諸多自殺問題的研究，這些問題同樣困擾著他自己和其他人，而許多答案仍難以捉摸。
目前，很多國家的自殺率正在攀升。自殺已成為全球年輕人死亡的第二大原因，僅次於交通事故。世界衛生組織最近估計，全世界每40秒就有一個人死於自殺。
自殺本就複雜又悲慘。自殺相關的行為有很多種形式，從自殺意念或自殺想法，到自殺嘗試和自殺行為，所有這些都可能與不同程度的暴力或暴力意圖相關。這些行為在性別、種族和其他人口統計類別中的發生率是不同的，而且幾乎都是在抑鬱或者其他心境障礙的背景下發生的——儘管只有一小部分心境障礙患者會自殺。
任何科學研究領域，都無法單獨解決像自殺這樣複雜的現象。但是科學家們希望通過神經生物學的角度，深入研究自殺想法和自殺嘗試，從而揭示這個問題。這些研究基於這樣的想法：
自殺行為與特定的生物化學變化有關，這些變化可以獨立於精神疾病（也可能與精神疾病同時存在）進行測量和靶向治療。研究人員希望，這項工作的研究可以幫助我們發現新的治療方法，甚至可能有機會及時識別出處境最危險的人來進行干預。麥吉爾大學的精神病學家蓋斯塔羅·圖勒奇（Gustavo Turecki）說：“如今我們掌握的知識要比20年前豐富很多。我們已經……在理解自殺問題的複雜性、神經生理學以及自殺原因等方面取得了巨大進步。”
圖片顯示的是研究自殺採用的不同研究方法。有的研究控制了精神疾病變量，而一些沒有；不同的研究側重於不同的大腦區域；很多研究都只是初步發現。
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LISA CLARK
大腦的壓力通路在自殺中的作用
瓦萊麗描述的經歷和許多試圖自殺的人有相似之處。她表現出抑鬱和社會應激的症狀，而且正如範·希林根後來發現的那樣，她還有自殺的家族史（自殺行為的一種已知的危險因素，與任何精神疾病無關）。
科學家們目前通過應激易感模型（stress-diathesis model）來思考自殺風險。該模型認為自殺有兩種不同的誘因： 一是促發因素（precipitating factor），如高壓力或心境障礙；二是易感因素（predisposing factor），如家族史、特定的基因變異或者童年不幸（例如受到虐待或忽視）。精神病學家和轉化神經學家約翰·曼（John Mann）解釋道：“自殺不僅僅是極端抑鬱的狀態。”他和神經生物學家維多利亞·阿蘭（Victoria Arango）一起建立了這一概念框架。
該概念框架有助於研究大腦應激反應的生物化學通路，以及如何改變自殺人群的這些通路。大腦有多種應激反應，但在有關自殺的研究中，最為豐富的是對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的研究。HPA軸控制應激激素皮質醇的釋放，而且會在臨床抑鬱症中被上調。
有關自殺和HPA之間聯繫的早期研究發現，相比於其他死因的人，在自殺身亡者的大腦樣本中，有著更高水平的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。CRH可以促進合成皮質醇，以及其他種類的糖皮質激素，這些激素均參與應激信號的傳遞。其他研究也表明，那些死於自殺的人有著更大的腎上腺，這正是產生皮質醇的部位。然而，由於自殺人群中抑鬱症和其他情緒障礙的發病率很高，
此類研究並未試圖確定所觀察到的影響是自殺特有的，還是更普遍存在於心境障礙中。最近，圖勒奇等人的研究證實了HPA軸在自殺中的重要作用。他們發現，即使在精神疾病得到控制的情況下，童年不幸也是自殺的最大危險因素之一，它會對HPA軸的功能產生長期影響。在2000年代中期，圖勒奇與麥吉爾大學的遺傳學家摩西·西夫（Moshe Szyf）合作，後者發現被母親忽視的大鼠的海馬體（與壓力、學習和記憶有關的大腦區域）的表觀基因組發生了改變，而HPA對應激的反應也出現功能失調。圖勒奇、西夫及其同事發現，相比於健康對照組以及死於自殺但未受虐待的對照組，在有童年虐待經歷的自殺身亡者的海馬體中，編碼糖皮質激素受體（NR3C1，能幫助抑制皮質醇信號）的基因的表達降低，而且有被甲基化*修飾的痕跡。
*譯者注
DNA甲基化是DNA化學修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。為表觀遺傳編碼的一部分，是一種外遺傳機制。
之後的研究將自殺行為與其他HPA相關基因的甲基化異常聯繫了起來。2018年，一項對近90名試圖自殺的人進行的評估發現，在一些被試的血液樣本中，CRH基因的甲基化程度降低；具體而言，這些被試的自殺手段更嚴重，也更致命。幾項研究已經發現，與健康對照組和患有抑鬱症、精神分裂症或其他精神疾病的非自殺患者相比，自殺身亡者的SKA2（與NR3C1相互作用的蛋白質的基因編碼）的甲基化水平較高，表達活性則較低。
HPA軸與自殺行為之間的關係是複雜的。例如，有的研究表明，自殺身亡者的HPA軸對壓力過度反應；還有研究表明，與對照組相比，試圖自殺的人皮質醇基線水平較低，且/或HPA對壓力的反應遲鈍。“這些文獻令人困惑，”精神遺傳流行病學家納丁·梅爾亨姆（Nadine Melhem）說。幾年前，梅爾亨姆發現，在父母患有心境障礙的約200個人當中，那些嘗試自殺的人HPA活動總體較低。“幾乎每個（可能的）發現都被髮表了。”
梅爾亨姆指出，相關文獻的這種不一致，可能源於小樣本和實驗設計的差異。但是差異也可能來自於不同人群自殺行為的驅動因素不同。曼恩研究組在去年報告稱，在35名試圖自殺的人中，只有那些在性格測試中衝動性攻擊得分較高的人，與沒有自殺傾向的對照組相比，他們對壓力的皮質醇反應明顯升高。幾年前的一項薈萃分析發現，在對40歲以下人群的研究中，皮質醇水平與自殺行為風險呈正相關，但在對老年人的研究中，二者呈負相關。
應激反應
許多研究已經將自殺行為與HPA軸，以及其他應激反應介質的失調聯繫起來。
CRH
促腎上腺皮質激素釋放激素
在自殺身亡者的大腦中，發現了更高濃度的CRH。
Adrenal glands
腎上腺
死於自殺的人，尤其是死於嚴重自殺手段的人，可能有更大的腎上腺。
Cortisol
皮質醇
在嘗試自殺的人體內，基礎皮質醇水平高於/低於正常水平。對於有自殺行為的人來說，皮質醇對應激的反應也可能是不正常的。
NR3C1
糖皮質激素受體
自殺身亡者，尤其是那些遭受過童年虐待的人，體內可能有較少的NR3C1。
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5-羥色胺和其他神經遞質的作用
在研究大腦化學的一個不同角度時，曼恩開始對自殺的神經生物學產生興趣。在上個世紀的80年代—90年代，他和其他人發現，相比於死於其他因素的人，自殺身亡者（不論是否被確診為精神疾病）的大腦中缺乏5-羥色胺信號，而且5-羥色胺的主要代謝物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的含量也較低。曼恩說，這些發現是認識到自殺可能會有生物化學變化的關鍵。從那時起，
5-羥色胺能系統就成為探索自殺傾向的神經遞質系統之一。和HPA軸類似，5-羥色胺信號似乎也受到童年不幸的調節。例如，在遭受童年不幸的兒童體內，編碼5-HT2A受體的HTR2A基因出現甲基化改變——儘管尚不清楚這些變化如何影響HTR2A的表達。2016年的一項針對英國雙胞胎的研究表明，遭到欺凌的孩子與未受欺凌的孩子相比，SERT（該基因編碼將5-羥色胺從突觸運輸回突觸前神經元的蛋白質）出現了高度甲基化。研究還發現，被欺凌的兒童對壓力的皮質醇反應比較遲鈍，這暗示了5-羥色胺能系統和HPA功能之間的聯繫。
這種生理變化如何影響自殺行為還有待觀察，但是像曼恩這樣的研究組正在努力解開一些細節。例如，在他和同事們最近發表的一篇研究中，就闡述了5-羥色胺和HPA軸活動之間更具體的聯繫：即使在精神病診斷得到控制的情況下，5-羥色胺受體5-HT1A的水平也與皮質醇對壓力的反應有關。研究組還對錶現出自殺行為的抑鬱症患者，以及非抑鬱症患者的5-羥色胺受體水平進行了研究。他們發現無論精神病診斷結果如何，試圖自殺或者死於自殺的人，其大腦皮層某些區域的5-HT1A水平高於對照組。
曼恩解釋說，5-HT1A水平的升高可能會導致5-羥色胺信號的缺失，這與我們的直覺有些不符，因為這種受體是神經反饋反應的一部分，它會抑制5-羥色胺進一步釋放到突觸中。因此，在那些有自殺傾向的人身上，“問題不在於製造5-羥色胺的能力，而在於利用5-羥色胺的能力”。5-HT1A這個角色還可以幫助解釋，為什麼選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）比其他抗抑鬱藥，能更有效地抑制自殺想法和行為。他補充說：在其他的一些影響中，SSRIs減少了5-HT1A受體的數量和反應性，從而使抑制5-羥色胺信號傳導的負反饋迴路安靜了下來。
除了5-羥色胺，包括穀氨酸、氨基丁酸和多巴胺在內的神經遞質，也在自殺行為的背景下得到研究。特別是最近的一些研究發現，一些藥物，例如能與穀氨酸受體NMDAR相互作用的氯胺酮和艾司氯胺酮，可以降低臨床抑鬱症患者的自殺風險。然而，關於這些神經遞質的文獻是相對不一致的，這促使著研究人員繼續尋找新的機制來揭示自殺行為。
▷ 5-羥色胺
5-羥色胺信號的傳導中斷在自殺身亡者的大腦中反覆被發現。
▷ SERT
自殺身亡者的5-羥色胺轉運體SERT的水平可能較低，它負責將5-羥色胺運送回突觸前神經元。
▷ 5-羥色胺受體
在試圖自殺或自殺身亡的人體內，5-羥色胺受體5-HT1A和5-HT2A的水平可能更高。
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LISA CLARK
預測和干預自殺的工具
精神病學家大衛·布倫特（David Brent）職業生涯中最關鍵的時刻之一，是大約在他40年前擔任住院醫生之際。布倫特被派往匹茲堡大學醫學中心兒童醫院，來對接因試圖自殺，服藥過量而入院的年輕人。他必須決定誰會被轉到精神科病房，誰可以安全回家。“我發現我真的沒有很好的方法來做決定，”布倫特說，他現在是匹茲堡大學的一名教授。當他了解到其他臨床醫生是如何做出類似決定時，“我意識到自己在一個沒有僱員真正知道自己在做什麼的‘好公司’工作。”
對於試圖為自殺風險人群提供醫療服務的人來說，這仍然是一個兩難處境。今天的臨床醫生常常依賴患者主訴的狀況來報告患者的意圖，來決定應該給予的干預措施。但是這種方法有侷限性。一項2019年關於自殺想法的薈萃分析發現，大約60%的自殺者在死亡前幾周或幾個月被醫生詢問時，都否認有自殺想法。
這個問題已經導致一些研究人員開始尋找方法，將神經生物學的發現轉化為生物標記的識別，從而預測自殺行為的發生。考慮到HPA軸與自殺密切相關，它長期以來一直是這項研究的重點，而且有一些證據表明，
血液中過高或者過低的皮質醇水平也可以作為一種生物標誌物。例如，幾個月前，布朗特和他的同事發表的一項針對青少年的長期研究結果稱，一個人的基準皮質醇水平可以用來預測未來的自殺意念，如果皮質醇增加，在未來幾年內的自殺意念也會更強烈。皮質醇測試也可能幫助到預測自殺的其他手段，例如有關社會和學術壓力的問卷。最近的一項分析顯示，問卷數據可以很好地預測有心理問題的220名女生中，哪些人在接下來的幾個月裡會有自殺意念，但卻很難預測哪些人真的會實施自殺。當研究人員把視線鎖定到那些在實驗室測試中表現出皮質醇反應遲鈍的女生時，問卷數據能更好地預測自殺行為。
除了壓力反應之外，其他研究組也嘗試識別與神經傳遞相關的生物標誌物。幾年前，曼恩的研究小組利用正電子發射斷層掃描（PET）成像技術，對100名重度抑鬱症患者的中腦5-HT1A 5-羥色胺受體水平進行了評估。科學家們發現，較高的5-HT1A水平預示著未來兩年更強烈的自殺意念和更致命的自殺行為 。去年夏天，耶魯大學神經心理學家伊萊娜·艾斯特里斯（Irina Esterlis）領導的研究組報告稱，正電子發射斷層掃描成像技術檢測到的穀氨酸受體mGluR5的水平，與創傷後應激障礙者目前的自殺意念有關——儘管這個結果對重度抑鬱症患者並不適用。
對於這種生物化學特徵在評估自殺風險方面的潛力，研究人員意見不一。藥理學家格雷格·奧德韋（Greg Ordway）表示，雖然生物學可能會識別出有自殺傾向的人，但不太可能產生一個或幾個可靠的生物標誌物，來揭示一個人是否即將結束生命。“自殺是極難預測的。”他說，“人們總是在嘗試這樣做——像我這樣的人一直在尋找自殺的標誌物。但在現實中，我不覺得我們真的有可能找得到。”
評估即時風險最有希望的一些工具可能來自神經科學的其他領域，這些領域測量的是大腦中更復雜的情感信號，而不是生物化學信號。2017年，布朗特與神經學家馬塞爾·賈思特（Marcel Just）等人使用功能性磁共振成像（fMRI），在34個被試思考“死亡”、“麻煩”和“無憂無慮”等詞彙時，對他們的大腦進行了成像。通過使用機器學習算法來處理數據，研究組試圖區分出那些在研究過程中，自我報告有自殺意圖的人和沒有自殺意圖的人，準確率高達91%。在那些有自殺意圖的人中，研究組以94%的準確率預測了那些已經嘗試自殺的人。
研究人員最近從美國國家精神衛生研究所獲得了380萬美元的支持，用於擴大該項目的規模，並計劃對不同心境障礙的患者和非患者進行長期監測。作為這項研究的一部分，
研究人員希望擴展他們的工具，以識別未來可能自殺的人，而不僅僅是掃描時正在考慮自殺或過去曾有過自殺行為的人。賈思特說，該團隊還計劃將這項技術應用於一種比MRI更便宜、更方便臨床使用的技術，如腦電圖（EEG）。梅爾亨姆說，在未來幾年裡，她希望這些技術的結合將改善預測方法。在2019年，她和同事們發表了一個模型，該模型改進了現有模型的準確性和性能，根據抑鬱症患者隨著時間的變化，其症狀的嚴重程度和特徵的不同來預測自殺行為。她表示，將這種容易收集的臨床數據，與來自腦部掃描或其他診斷測試的生物信息結合起來，應該可以做出更準確的預測。
類似預測性研究對預防自殺有著重要的意義，甚至超出了它們在評估自殺風險方面的潛力。“當我們將生物標誌物引入研究，就像任何其他醫學領域一樣，病恥感就會在患者的層面上降低，”梅爾亨姆說。聽聞研究人員正在研究自殺背後的生物學原理時，患者常常感到驚訝。“因為他們一直認為，這是他們性格中的缺陷，併為此感到內疚。而這也是我們想要對抗的病恥感的一部分。”
作者：Catherine Offord
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