丹麥疫情在行動

​中國新冠肺炎疫情防控形勢持續向好,但疫情在全球範圍內的蔓延速度卻令人擔憂。根據世衛組織公佈的數據,全球累計確診病例數已經超過10萬。

週末兩天,伊朗、意大利和韓國等地新冠肺炎發病數和死亡數激增。世界衛生組織(WHO)表示,上述國家的部分病例,其感染途徑與中國的關係越來越小。且這類病例數仍在持續上升。這一情況讓WHO感到擔憂。路透社稱,目前全世界的關注重點,已更多放在中國以外的疫情威脅上。“疫情已進入全球散播的嚴峻階段。”

【丹麥肺炎疫情】

當地時間2月27日,丹麥確診首例新冠肺炎病例。據報道,該男子從意大利北部的一個滑雪度假勝地回來後被確認感染冠狀病毒。緊接著第二天,丹麥便出現第2例新冠肺炎確診病例。該病人同樣是從意大利北部滑雪回來。

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新冠肺炎疫情發展迅速,當地時間2月28日,已經在丹麥確認了第三例新冠肺炎。在奧胡斯大學醫院工作的一名男子被檢測為陽性,可能是在慕尼黑的一次會議上被感染。該患者目前在家隔離。與該男子有過接觸的約30人被隔離。

當地時間3月3日,丹麥廣播電視臺報道新增2例新冠肺炎確診病例。這兩人都在意大利北部度假,於2月29日返回丹麥。他們被確診後,目前在家隔離。截至當地時間3日,丹麥新冠肺炎確診病例總數達到6個。

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此前所有患者都與意大利北部的疫情暴發有關。丹麥國家衛生委員會建議,自3月2日起離開特殊風險地區的所有人在回丹麥後應在家隔離14天。高風險地區涵蓋意大利的四個地區,整個伊朗以及中國和韓國的大部分地區。

疫情發展的比我們想象的還要快,當地時間3月5日晚,據丹麥廣播電視臺(DR)報道,當日新增5例新冠肺炎病例,累計有20名丹麥人確診為新冠肺炎。丹麥官方6日說,截至6日丹麥共確診新冠肺炎21例,比前一日增加1例。

丹麥首相梅特·弗雷澤裡克森6日在首相府辦公室召開新聞發佈會,公佈多項新倡議和舉措以應對疫情,建議從現在開始到3月底推遲或取消千人以上參與的活動和集會。

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丹麥國家衛生局9日晚公佈的最新數據顯示,截至當天下午5時,丹麥新增55例新冠肺炎確診病例,累計確診病例90例,其中1例治癒。此外,丹麥的海外自治領地法羅群島有2例新冠肺炎確診病例。同時,丹麥首都哥本哈根一高中因有兩名學生確診宣佈自9日起停課。

丹麥病人安全管理署說,絕大部分確診病例有境外旅行史。

【Genmab:推進抗體藥物研發】

病毒肆虐,除了強有力的防控措施,人們更寄希望於科研攻關能幫助戰勝疫情。疫苗及特效藥距離我們還有多遠?

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近日,丹麥上市公司Genmab發佈其2019年財報,Genmab在2019年實現收入53.66億丹麥克朗(約7.92億美元),與2018年(30.25億丹麥克朗,約4.47億美元)相比,同比增長77.4%。收入增長主要依靠其核心合作研發管線奧法木單抗(Arzerra,2019年美國市場淨銷售額1700萬美元)、DARZALEX(2019年美國市場淨銷售額29.98億美元)。

Genmab成立於1999年2月,總部位於丹麥哥本哈根,專注於癌症創新抗體藥物研發。公司成立一年後,迅速獲得了近5000萬美元融資。2000年,Genmab在哥本哈根和法蘭克福上市,IPO募集資金15.6億丹麥克朗(約2.26億美元),創造了當時歐洲生物科技公司的IPO記錄。2019年7月,Genmab在納斯達克上市,IPO共募集5.059億美元。目前Genmab有三項合作研發的管線已經上市銷售,公司市值達148億美元,成為歐洲領先的生物科技公司之一。

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多個抗體藥物研發平臺。Genmab擁有4類抗體藥物研發平臺:基於UltiMAb的裸抗體藥物平臺HuMAb、 雙特異性抗體平臺DuoBody 、增強型抗體平臺HexaBody以及強增強型抗體平臺HexElect。此外,Genmab還與ADCTherapeutics(ADCT)達成合作,共同開發基於公司HuMax-TAC的抗體偶聯藥物(ADC)。

HuMAb平臺是通過轉基因小鼠技術平臺UltiMAb 研發將人類基因導入到小鼠中,使轉基因小鼠直接產生全人源化抗體,而非通過基因工程手段實現的全人源化抗體。UltiMAb平臺由Medarex開發並授權給Genmab,HuMAb平臺可以快速生成抗體,並基於所需的結合特性和作用機理篩選特異性抗體。Genmab公司對該平臺進行了大量優化,實現自動化抗體生成和的HuMab表徵的過程,從而開發出有效的抗體藥物管線。

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DuoBody平臺是用於研發雙特異性抗體的平臺,可以快速、大量的生成雙特異性抗體。單克隆抗體通過位於抗體兩臂末端的兩個相同且高度特異性的結合區與靶分子結合。在雙特異性抗體中,這兩個結合區並不相同,並且每個區都可以與同一抗原上不同的抗原表位結合。因此,雙特異性抗體與單抗相比,可以更特異地結合到某個靶細胞,或者可以將靶細胞與人體免疫細胞結合起來,從而殺傷靶細胞。

HexaBody平臺是由Genmab公司自主開發的專利技術,旨在提高抗體的療效。抗體可以通過各種細胞毒性機制消除病原體和腫瘤細胞,而HexaBody平臺增強了抗體的殺傷能力,同時並不會破壞抗體規則的結構和特異性。該技術具有增強抗體的潛力,可廣泛用於癌症和傳染病的抗體藥物研發。

HexElect抗體平臺是Genmab自主研發的最新的專利技術,通過結合兩個HexaBody分子,從而有效地、選擇性地僅靶向同時表達兩個靶標的細胞。HexElect平臺能最大程度地發揮了藥效,同時最大程度地降低了藥物潛在毒性,有望帶來更加安全有效的產品。

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目前,Genmab正通過四大抗體藥物研發平臺開發約20個管線,這些管線均處於臨床前研發階段。

合作研發與自主研發並行。Winkel博士領導下的Genmab更加活躍地尋求生物製藥領域技術、產品和合作,無論是生物初創企業、生物科技公司,還是學術研究中心、藍籌(背景實力強大、業績優秀)製藥公司均有大大小小的合作,合作對象包括諾華製藥、百時美施貴寶、楊森製藥、ADC Therapeutics、西雅圖遺傳學、ImmaticsBiotechnologies GmbH、BliNK Biomedical、Agenus Inc、Humabs BioMed、CureVac AG、Novo Nordisk、H. Lundbeck A / S等。

一方面,Genmab通過license-in獲得授權許可來彌補技術短板,結合自有平臺自主研發創新管線。例如,在於西雅圖遺傳學公司的合作中,Genmab獲得了其抗體偶聯藥物(ADC)技術的使用權限,並將與西雅圖遺傳學共同享有合作管線的商業化權限;與BioNTech的合作中,Genmab將向BioNTech支付1000萬美元的預付款,BioNTech將提供針對免疫調節的關鍵靶標的專利性抗體,Genmab將提供DuoBody技術平臺,對於共同開發的候選藥物,開發費與商業化權限將在以後平均分配。

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另一方面,Genmab通過license-out獲得研發運營資金,以及合作推進的管線。包括與百時美施貴寶合作研發的HuMax-IL8,與楊森製藥共同研發的JNJ系列產品,與ADC Therapeutics共同研發的抗體偶聯藥物ADCT-301等,Genmab將有權獲得這些合作管線的里程碑付款和淨銷售額的特許權使用費。因而Genmab在保持6項自主藥研發管線(開發與商業化所有權佔比超過50%)的基礎上,通過共同開發也擁有了十餘項管線,總管線數量將近20項。

值得一提的是,Genmab還在2019年與CureVacAG和Tempus達成合作。CureVac AG專注於mRNA疫苗研發,與Genmab的合作將結合其專利性的mRNA藥物研發平臺以及Genmab的抗體藥物研發平臺。Tempus致力於用AI驅動精準醫學,通過將基因組學數據與臨床數據結合,建立了世界最大的癌症數據庫之一。

很顯然,Genmab並不滿足於傳統的癌症抗體藥物研發方式,而是在嘗試將先進的mRNA療法,以及醫療AI手段加速抗體藥物研發。其中,Genmab與強生旗下的楊森製藥研發的重磅炸彈藥物Darzalex(daratumumab)可謂是歷盡波折。2012年8月,Genmab宣佈與楊森製藥達成Darzalex的全球許可和開發協議。根據協議條款,Genmab授予Janssen獨家全球許可,以開發和商業化daratumumab以及人源化CD38抗體。

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2020年,TEPEZZA(teprotumumab)獲FDA被批准用於甲狀腺眼病治療,成為Genmab第三個上市產品。該藥最初是由Genmab公司和羅氏共同開發的,2012年River Vision Development Corporation獲得了該藥物的研發和商業化授權。2017年Horizon以1.45億美元收購了River Vision並繼續開發該藥。2013年,Teprotumumab被美國FDA認證為治療格雷夫斯眼病的孤兒藥。Tepezza是目前第一種也是唯一一種獲得FDA批准用於治療TED的藥物

不難看出,Genmab通過多樣化的研發策略來推進核心管線研發,分散研發風險。Genmab已上市的奧法木單抗、Darzalex、TEPEZZA三個產品,均為通過license-out合作研發的,Genmab也憑此完成在納斯達克的上市,並將IPO募集資金投入到為核心管線研發中。這不失為一種創新的研發策略,未來,Genmab還能走多遠,仍值得我們期待。

【總結】

“新冠肺炎疫情全球大流行,已難以避免。”德國知名病毒學家德羅斯滕教授(Christian Drosten)說道。他指出,防控難點在於許多新冠病毒感染者沒有症狀,或症狀輕微,因此不會就醫,也就無法確診。但已有研究證實,這些無症狀感染者能在不知不覺中感染別人,造成疫情擴散。

WHO亦表示,中國以外地區的感染程度仍然較低,但令他們擔憂的是,一些境外感染患者與中國或中國人,並無接觸史。這樣的病例仍在持續上升。此外,目前關於新冠病毒的許多問題,仍沒有找到答案。

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現在,不少人寄希望於新冠病毒能像其冠狀病毒“近親”一樣,在幾個月的大流行後,快速消失。比如,2003年,SARS疫情在3月、4月達到高峰後,於夏天結束。但考慮到此次新冠病毒疫情規模、涉及國家,遠超SARS,這一希望很有可能落空。“結合目前的疫情數據,即便用盡全部現有資源,恐怕也已無法在最後一刻遏制疫情蔓延。”德羅斯滕教授說。

然而,我們始終相信,在世界醫療科技的共同進步,共同努力下,藥物的研發只是時間的問題。


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