《藍色生死戀》講述的是兩個女孩被抱錯，後來被發現從而各自展開了一段不一樣人生的故事。
生育所內，同一天有兩個女嬰出生，但因為來看媽媽的小朋友尹俊熙的關係，令到兩個小女嬰的身份名牌調轉了。從而令兩個嬰兒就開始了兩種截然不同的生活。本是富有家庭的女兒去了一個單親媽媽的家庭，而另一個出生在單親家庭的嬰兒卻去了一個既富裕又充滿幸福快樂的家庭，開開心心的成長，故事亦由這裡揭開序幕！
十四年後，俊熙（宋承憲）長成了一個翩翩少年，妹妹恩熙（宋慧喬 飾）也十分聰明可愛，家境的優越使得兩兄妹成為學校了令人豔羨的對象。與恩熙同班的芯愛（韓彩英 飾）因為父親早逝，而哥哥卻遊手好閒，全家只有靠母親一人獨立支撐的餐廳過活，生活艱難。
恩熙被一輛貨車撞倒，送到醫院輸血的時候才發現她和芯愛當年被抱錯了。恩熙的媽媽不想放棄女兒，夫妻二人決定將錯就錯，可是芯愛卻主動找上門來，她不想過貧苦的生活。
恩熙不想讓親生母親傷心選擇留下來，俊熙來看她，她告訴俊熙自己來生想做一棵樹，那樣就可以永遠留在一個地方，也不用和家人分開，這讓俊熙傷心不已。
時間流逝，俊熙和芯愛學成回來，回到以前的出生地，而恩熙則在一間酒店內當接線生，俊熙要訂婚，所以想找尋這個一直令他牽腸掛肚的恩熙，但卻失望而回。而俊熙的好友泰錫則和恩熙相識，他對恩熙有一種莫名的好感。
因為泰錫的關係恩熙失去工作，她的哥哥為了還債要把恩熙“賣給”一個老頭，雖然泰錫“英雄救美”卻還是傷害了恩熙。俊熙帶著幼美來到那片海邊，恩熙跟著過來，發現俊熙。她控制不住情緒跑上前來抱住了俊熙，兄妹二人相認了。
俊熙對外說恩熙是自己的表妹，泰錫卻心煩意亂。恩熙被親哥哥打傷，她不得不找俊熙幫忙，看著熟睡的恩熙，俊熙心疼的淚流滿面。
泰錫開始追求恩熙，並向俊熙保證自己是認真的。恩熙也知道了俊熙和幼美在一起是因為幼美的下輩子也想當一棵樹。
芯愛回來了，她對恩熙充滿了敵意。她不想讓恩熙見自己的父母，可俊熙不能答應她。芯愛很失望，因為在俊熙心中恩熙的地位永遠高於她。
恩熙的哥哥到俊熙的學校威脅他，為了恩熙，俊熙給了他錢卻被恩熙撞見，恩熙崩潰。俊熙和恩熙背靠背坐著擦玻璃，兩個人的手無意中碰到一起，這種微妙的感覺讓兩個人心情複雜。恩熙和俊熙彼此愛著對方，可因為幼美和泰錫的關係，兩個人都無法說出口。
恩熙媽媽知道芯愛回來了，特地跑來酒店見她，可芯愛的反應卻冷淡，媽媽知道芯愛讀書優秀，心理很安慰，另一方面，卻又為恩熙難過……
很多事情堆積在一起，恩熙不想給俊熙惹麻煩，她不想哥哥難過，她決定離開就當沒有重逢過。可俊熙無法忍受恩熙再一次離開他，他抱著恩熙，一直重複著：你不能走。
俊熙認清自己的感情，他和幼美分手，可幼美卻不能接受。恩熙和俊熙相愛的事讓大家震驚，並且遭到了大家的反對。因為幼美的自殺，恩熙和俊熙不得不分手。泰錫感情受挫，處處為難著失戀的恩熙，直到一天恩熙昏倒……。
恩熙患上了血癌，將不久於人世。她不能將病情告訴親人，因為這將要用很多錢，她不想替拮据的家添負擔。泰錫知道了恩熙的病情，他決定帶著恩熙到漢城去治病。恩熙知道俊熙就要到美國去，她乘泰錫離開的時候，偷偷地到常和俊熙一起去的牧場，正好碰上了也到這裡的俊熙。兩個人都很痛苦。
因為恩熙要做骨髓移植，泰錫不得不將她的病告訴她媽媽。恩熙的媽媽去求俊熙的爸媽，幫助恩熙治好癌症。俊熙的媽媽聽到後就暈倒了。
幼美知道了恩熙的病情，她去醫院看了恩熙。自責的幼美把恩熙的病情告訴了俊熙，可俊熙卻在見到昏迷的恩熙後離開了。他怕恩熙醒不過來。他不去見恩是因為她的心願未了，就不會死去，要是見到他就會很快死去。
醒過來的恩熙被俊熙帶回了家中，兩個人終於可以沒有負擔的相守了。泰錫見到恩熙開心，心裡也舒坦了很多，只要恩熙健康開心幸福，他也沒有別的要求。幼美決定離開俊熙到美國去，臨行前她祝福俊熙。芯愛知道恩熙的病後，開始自責，性情也有所改變，開始去關心恩熙的媽媽。
恩熙的病情再次發作，手術也不能再做。俊熙發現恩熙開始吐血，知道他快要死了。他不能讓恩熙一個人死去，他決定如果恩熙死了，他也不想活了。恩熙發現俊熙不想活了，她逼迫俊熙答應自己活下去。
恩熙最終在俊熙的背上離開，俊熙表白：“我真的很愛你”，他就這麼揹著自己心愛的人在海灘上不知疲倦地走著……，彷彿這麼做恩熙就不會離開自己一樣。
俊熙重新走了一遍他和恩熙走過的路，就在恩熙的骨灰被灑向大海的時候，就在恩熙當年被撞的路口，一輛大貨車向俊熙駛來，他答應恩熙不會自殺，卻沒想到這麼快自己就能和恩熙相守……。
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