近日，中國科學院主辦的《國家科學評論》（National Science Review）在線刊登了一篇有關新冠病毒（SARS-CoV-2）起源和持續演化的分析文章，作者是北京大學的陸劍研究員與中科院巴斯德研究所的崔傑研究員。研究利用103株已有病毒信息，分析發現新冠病毒已經存在兩個亞型，並且傳播力上具有差異。這兩個亞型在1月7日前的病毒信息中就都已經存在，但在之後，人為的防控措施干預了兩種亞型的演化。
在自然界中，冠狀病毒會在天然宿主蝙蝠裡演化，而大多數能在人群中傳播的冠狀病毒也都源自蝙蝠。而根據已有的研究，新冠病毒和一種蝙蝠SARS相關冠狀病毒RaTG13全基因序列相似性高達96.2%，而與SARS-CoV相似性也有79%。
另外，新冠病毒入侵人體所介導的受體與SARS-CoV一樣，都是ACE2。而目前從蝙蝠到人中的傳播路徑還並不清楚，根據刺突蛋白基因信息，新冠病毒的部分刺突蛋白基因可能來自穿山甲的冠狀病毒Pangolin-CoV，因為刺突蛋白的關鍵位點和穿山甲來源的一種病毒幾乎一樣，但這些也僅僅只是推測。那麼從動物到人，人群之間新型冠狀病毒經歷了怎樣的演化路徑呢？
- 追蹤演化路徑
新研究為此分析了人群中的冠狀病毒傳播和演化模式，研究一共從公共數據庫獲取了103株新冠病毒信息，在基因組分析中，儘管全基因核酸序列上新冠病毒與蝙蝠病毒RaTG13的差異只有4%，但是其實中性位點的核酸差異已經達到了17%。
中性位點是指那些不受自然選擇壓力影響的位點。例如同義突變帶來的結果就通常是中性的，由於多個密碼子可能代表同一氨基酸，因此突變成同義密碼子不會改變氨基酸，
這些位點即使突變了也不會造成蛋白結構變化。而非同義突變位點上出現突變時，有很大可能會改變蛋白結構，從而讓病毒承受很大的自然選擇負壓力。研究認為將同義位點和非同義位點分開分析，能更好地展示病毒之間的差異性。而同義位點變異顯示出的差異性，也遠超之前拿全基因組核酸比較獲得的差異結果。而且刺突蛋白的中性位點變異發生要比其他的基因區域更高，研究推測這是刺突蛋白高突變率造成的。
儘管新冠病毒和SARS-CoV之間全基因組差異性不大，但刺突蛋白的關鍵結合區域——RBD區域中的6個氨基酸殘基中，有5個都不相同。之前研究認為，這種不同是因為新冠病毒刺突蛋白的RBD區域與穿山甲病毒Pangolin-CoV的基因重組結果。
但在新研究針對功能性氨基酸殘基的分析中，數據顯示新冠病毒基本上不可能通過最近和Pangolin-CoV重組事件獲得了功能性位點，而更有可能是刺突基因出現了高突變，經過自然選擇後才獲得瞭如今的特徵性刺突蛋白。
在演化分析中，研究認為那些出現在非同義位點的突變通常會讓病毒承受很大的負選擇壓力，大約87.6%~95.6%的非同義突變病毒都會在演化過程消失。而新研究的模型顯示，大約98.48%發生在同義位點的鹼基替換，帶來的自然選擇壓力通常是中性的或者是有利於病毒生長的。而新冠病毒與SARS-CoV之間17%的中性位點差異，可能就在病毒的演化中起到了重要作用。而在未來，
這些具有正向選擇效應的位點也能成為功能性研究針對的靶標。
- 人群中的兩種亞型
那麼在新冠病毒在人群中又存在哪些突變位點的病毒株呢？新研究也給出了答案。103株病毒基因組信息，最早的來自2019年12月24日，最近的是2020年2月5日。在這些病毒株中，研究一共發現了149個突變位點，其中43個為同義位點突變，83個為非同義突變。而在非同義位點中，有一個關鍵位點ORF8（L84S, 28144位點）其在新冠病毒中發生的頻率已經≥70%。並且該突變位點造成的鹼基改變已經對新冠病毒6種蛋白產生了影響。
因此，研究按照28144位點對應的鹼基將新冠病毒分成了兩種亞型，其中L型是T鹼基（對應亮氨酸，Leu），S型是C鹼基（對應絲氨酸，Ser）。而在進化樹中，S型新冠病毒與蝙蝠冠狀病毒要更接近，因此S型相對更古老。而在103株病毒中，L亞型佔比更多達到70%，S亞型佔30%。這說明，L型是最近演化出來的類型，其傳播得更快，或者在人群中的複製速度要更快。因此研究認為，L型要比S型的入侵性要更強。但這是基於生信學分析得出的結果，具體的還需要實際分析實驗才能確定。
而兩種病毒在地區分佈上，27株來自武漢地區的病毒中，26株（96.3%）都是L型，1株為（3.7%）為S型。而在中國以及國外其他地區的73株病毒中，45株（61.6%）是L型，28（38.4%）是S型。
- 防控措施影響兩種分型
這就產生了一個問題，既然L型傳播力更強，為什麼在武漢以外卻傳播佔比要低呢？
研究分析發現，武漢的這23株病毒信息基本在1月7號前，而後面其他地區的73株病毒都是1月7號後的。這說明，1月中下旬開始的嚴格預防和疾病控制措施在兩種病毒傳播和演化中就起到了很大作用。嚴格的防控措施對L型有很大的負選擇壓力，儘管L型傳播力強，但是更容易被人為措施影響。而S型傳播力弱，但是人為干預對其的自然選擇壓力也要更小。
值得一提的是，根據論文信息，無論是S型還是L型，在1月7日之前就都已經存在。因此
就論文內容，不存在新冠病毒在最近一個月發生了突變的說法，論文討論的只是人為防控措施對兩種病毒演化和後續分佈上的影響。而新冠病毒作為一種RNA病毒，即使發生突變也是自然現象，關鍵在於突變會怎樣影響病毒。儘管大多數病毒株樣本不是S型就是L型，但也有特例，比如來自美國一位病人的病毒株（1月21日），他的28144位點既有T鹼基也有C鹼基。研究認為不排除是一些新突變過程發生，但更可能的是該名病人同時被S型和L型的病毒感染了。
而這兩種病毒究竟還在進化怎樣的演化，研究認為還需要更多的樣本分析才能確認，這也需要各方更及時和公開的公佈病毒株信息，這對新冠病毒的流行病學分析將有重要意義。
On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa036/5775463
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