當地時間3月2日，吉利德科學（Gilead Sciences）公司宣佈，將斥資約49億美元收購生物技術公司Forty Seven。Forty Seven公司存在的歷史並不長，它在2015年基於斯坦福大學著名科學家Irv Weissman教授的研究創建，旨在通過研究稱為“別吃我”信號的CD47信號通路，開發治療癌症的創新療法。
短短5年的時間，它完成了從最初創建，到IPO上市，到今日被吉利德科學公司收購的歷程。“別吃我”信號到底有什麼特別之處？Forty Seven公司又有什麼創新療法獲得吉利德科學公司的青睞？今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享這些問題的答案，而回答這些問題，要從我們身體中的一種常見的白細胞說起。
白細胞中的“大胃王”
提到白細胞，我們可能都不陌生，這是血液中重要的細胞類型，是人體對抗外來病原體入侵的“重要衛士”。我們通常說的白細胞包括了多種細胞類型，例如，分泌抗體的B淋巴細胞，殺傷腫瘤細胞和病原體的T淋巴細胞。而其中有一種類型稱為巨噬細胞（macrophages），這些細胞是白細胞中的“大胃王”，它們消滅病原體的方法是將病原體“吃掉”。除了消滅病原體以外，它們還能消滅身體中異常的細胞。那麼問題來了，巨噬細胞是如何將不能吞吃的正常細胞，和病原體/異常細胞區分開來的呢？
▲巨噬細胞伸出觸臂吞沒兩個粒子（圖片來源：Obli at English Wikipedia. / CC BY-SA，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0）
細胞佩戴的“別吃我”標籤
科學家們的研究發現，正常細胞表面表達著一種叫做CD47的蛋白。CD47就好像細胞上貼了一個“別吃我”的標籤，當這種蛋白表達水平高的時侯，巨噬細胞就不會吞吃這些細胞，從而避免了將正常細胞消滅的“誤傷”現象。
然而，在2009年，斯坦福大學的Weissman教授帶領的研究團隊首次發現，在一些白血病癌細胞中，CD47的表達也會升高，而這會幫助它們逃脫巨噬細胞的吞噬。這篇論文發表在頂尖科學期刊《細胞》上，也揭開了科學家們基於CD47蛋白，開發創新抗癌療法的序幕。
扭轉巨噬細胞“食慾”的創新療法
後續的更多研究表明，巨噬細胞能否成功“吞吃”癌細胞，取決於“吃我”信號和“別吃我”信號之間的平衡，如果“吃我”信號壓倒了“別吃我”信號，那麼巨噬細胞就能“大快朵頤”，而如果“別吃我”信號佔了上風，巨噬細胞就要“節食”了。
而基於Weissman教授的研究創建的Forty Seven公司，著重開發的是針對CD47的抗體。這種抗體通過與CD47蛋白結合，削弱了“別吃我”信號，讓巨噬細胞能夠“吞吃”癌細胞。而且，這種抗體還可以與增強“吃我”信號的其它抗癌療法聯用，進一步增強巨噬細胞吞噬癌細胞的能力。Forty Seven公司的主打在研療法就是一款阻斷CD47信號的單克隆抗體，名為magrolimab。
▲抗CD47抗體的作用機制（圖片來源：Forty Seven公司官網，點擊可見大圖）
Magrolimab治療血液癌症的臨床效果
Magrolimab在治療不同血液癌症的臨床試驗中已經表現出良好的療效。去年Forty Seven公司在美國血液學會（ASH）年會上公佈了它在1b期臨床試驗中的積極結果。該項1b期臨床試驗旨在驗證magrolimab與azacitidine聯合治療不適合化療的高風險骨髓增生異常綜合症（MDS）患者和初治急性髓系白血病（AML）患者時的療效。截至2019年11月18日的數據顯示，在MDS患者亞組中，患者的總緩解率（ORR）達到92%，其中50%的患者達到完全緩解（CR），33%的患者達到骨髓形態學CR，8%的患者的血液學數據得到改善，8%的患者病情保持穩定。
▲Magrolimab組合療法治療MDS和AML患者的臨床表現（圖片來源：Forthy Seven公司官網）
在AML患者亞組中，患者的ORR達到64%，其中41%的患者達到CR，14%的患者達到完全緩解兼完全血細胞計數緩解（CRi），5%的患者達到骨髓形態學CR。32%的患者的病情保持穩定，僅有5%的患者病情發生進展。
▲Magrolimab組合療法在治療攜帶TP53突變AML患者的臨床表現（圖片來源：Forty Seven公司官網）
此外，值得一提的是，在攜帶TP53突變的AML患者中，患者的ORR達到78%，44%的患者達到CR。TP53突變通常與預後不良有關，這類患者很難接受現有療法的治療。
改變造血幹細胞移植範式的創新用途
Magrolimab的應用不只限於殺傷癌細胞。它還可能成為改變造血幹細胞移植手術範式的重要手段。
造血幹細胞移植是治療，甚至治癒多種血液癌症的重要方法。然而，在移植造血幹細胞之前，患者需要接受化療或放療清除體內已有的造血幹細胞。這一處理手段毒性很大，很多患者因為身體原因，無法接受化療或者放療，從而無法接受造血幹細胞移植，錯失治癒疾病的機會。
▲使用抗體療法清除造血幹細胞（圖片來源：Forty Seven公司官網）
Forty Seven公司解決這一難題的策略是不用化療或者放療，而是使用抗體特異性消除體內的造血幹細胞。該公司開發出一種靶向cKIT的人源化單克隆抗體。它與造血幹細胞表面表達的cKIT抗原相結合能夠誘導巨噬細胞吞吃造血幹細胞。CD47是細胞表面表達的“別吃我”信號，它可以抑制巨噬細胞的吞噬功能。將抗CD47抗體與抗cKIT抗體聯用，可以增強巨噬細胞吞噬造血幹細胞的能力，從而達到清除體內造血幹細胞的效果。
該公司的人源化抗cKIT抗體FSI-174，在非人靈長類動物模型中，與抗CD47抗體magrolimab聯用，能夠顯著清除動物體內的造血幹細胞。而且，動物體內的成熟免疫細胞並沒有被清除。
▲FSI-174在非人靈長類動物模型中，清除造血幹細胞（圖片來源：Forty Seven公司官網）
Forty Seven公司將開展臨床試驗，檢驗這一造血幹細胞清除方法在人體中的安全性和效果。如果在人體試驗中獲得成功，它有可能大幅度提高適於接受造血幹細胞移植的患者比例。
吉利德科學公司近年來發力開發腫瘤治療藥物，並在2017年收購了致力於開發CAR-T細胞療法的Kite Pharma公司。該公司的高管在今天進行的電話會議上也指出，收購Forty Seven公司以及其抗CD47抗體，除了擴展其腫瘤學研發管線以外，抗CD47抗體獨特的作用機制也可以讓它與吉利德科學公司現有研發管線中的其它在研藥物聯用，進一步提高抗癌效果。
我們期待這一具有創新作用機制的抗癌療法，能夠更快展現出它全部的潛力。
參考資料:
[1] Jaiswal et al., (2009). CD47 is up-regulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell, doi: 10.1016/j.cell.2009.05.046.
[2] Gilead to Acquire Forty Seven for $4.9 Billion. Retrieved March 2, 2020, from http://investors.gilead.com/news-releases/news-release-details/gilead-acquire-forty-seven-49-billion
[3] Forty Seven. Retrieved https://www.fortyseveninc.com/science
[4] Forty Seven Corporate Presentation, February 2020, Retrieved March 2, 2020, from https://ir.fortyseveninc.com/static-files/0f037510-1313-4bfc-bb28-7dc844dd3084
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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