前段時間，顏寧再次出現在人們眼前，而此次是因為，她斬獲了2019年度“求是傑出科學家獎”，求是傑出科學家獎是香港求是基金會1994年創立的華人科學技術獎項，由1994至2015年，共有24位在數學、物理、化學及生物醫學等科技領域中有傑出成就的中國科學家獲得傑出科學家獎。
今年才42歲的顏寧可以說是不折不扣的少年天才，美女學霸，從清華大學生物科學與技術系畢業之後，便一直從事結構生物學的研究，29歲就成為清華大學最年輕的教授和博士生導師。很多人並不清楚顏寧究竟取得了多大的成就，今天，我們就來聊聊顏寧。
葡萄糖是生物最基本的能量來源，但其自身無法穿過細胞膜進入細胞內發揮作用，它需要依靠鑲嵌於細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白來進入細胞。
轉運蛋白（transport proteins）是膜蛋白的一大類，介導生物膜內外的化學物質以及信號交換。脂質雙分子層在細胞或細胞器周圍形成了一道疏水屏障， 將其與周圍環境隔絕起來。
儘管有一些小分子可以直接滲透通過膜，但是大部分的親水性化合物，如糖，氨基酸，離子，藥物等等，都需要特異的轉運蛋白的幫助來通過疏水屏障。
膜蛋白
因此，轉運蛋白在營養物質攝取，代謝產物釋放以及信號轉導等廣泛的細胞活動中起著重要的作用。大量疾病都與膜轉運蛋白功能失常有關，轉運蛋白是諸如抗抑鬱劑，抗酸劑等大量藥物的直接靶點，而葡萄糖轉運蛋白屬於轉運蛋白的一種。
GLUTs（葡萄糖轉運蛋白）廣泛地存在於大腦、神經系統、肌肉、紅細胞等組織器官中，是最重要的葡萄糖轉運蛋白。GLUT1是最早被發現的一種。
GLUT1幾乎存在於人體每一個細胞中，是大腦、神經系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白，對於維持人的正常生理功能極為重要，其功能異常對人體健康的影響體現在兩個方面：一方面，GLUT1功能完全缺失將致死，功能部分缺失會使細胞對葡萄糖吸收不足而導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等系列疾病，同時也會因葡萄糖不能及時為人體利用消耗而導致血糖濃度的異常升高。另一方面，GLUT1在癌細胞的新陳代謝過程中也發揮著重要功能。癌細胞需要消耗超量葡萄糖才能維持其生長擴增，GLUT1在細胞中顯著過量往往意味著有癌變發生。
因此，如能研究清楚GLUT1的組成、結構和工作機理，就有可能通過調控它實現葡萄糖轉運的人工干預，既可以增加正常細胞內葡萄糖供應達到治療相關疾病的目的，又可以通過阻斷對癌細胞的葡萄糖供應從而“餓死癌細胞”。
人類對葡萄糖跨膜轉運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞裡分離出了轉運葡萄糖的蛋白GLUT1，1985年鑑定出GLUT1的基因序列。在此之後，獲取GLUT1的三維結構從而真正認識其轉運機理就成為該領域最前沿、也最困難的研究熱點。過去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的世界諸多頂尖實驗室都曾經或正在為此全力攻關，但始終未能成功。
在2014年，年僅35歲的顏寧團隊僅用6個的時間在全球首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白的三維晶體結構，2015年，2015年顏寧團隊進一步獲得了具備更多構象的GLUT3結合底物和抑制劑的超高分辨率結構，從而清晰揭示了葡萄糖跨膜轉運這一基本細胞過程的分子基礎。
顏寧的這項成就是我國膜蛋白結構測定方面的一個突破，也被業界稱之為"跑贏全球結構生物學家50年"的成果。為理解葡萄糖轉運蛋白相關的功能研究結果以及相關的遺傳疾病提供了分子水平的結構詮釋。也為設計可用於調控葡萄糖轉運蛋白功能的藥物提供了必要的結構基礎。
2012年諾貝爾化學獎得主、斯坦福大學教授布萊恩•科比爾卡（Brian Kobilka）評價說：“要針對人類疾病開發藥物，獲得人源轉運蛋白結構至關重要。對於GLUT1的結構解析本身是極富挑戰、極具風險的工作，因此這是一項偉大的成就。”
美國科學院院士、美國人文與科學院院士、加州大學洛杉磯分校教授、膜轉運蛋白研究專家羅納德•魁百克（RonaldKaback）表示：“人們終於首次成功解析了人源膜轉運蛋白在原子分辨率水平上的晶體結構，這是50年以來的一項重大成就。”
後來，顏寧團隊又揭示了目前已知分子量最大的離子通道Ryanodine受體RyR2亞型處於關閉和開放兩種狀態的三維電鏡結構，還獲得了分辨率為5.7埃的RyR1開放構象結構，並基於結構比對，初步分析了RyR1的門控機理。
目前顏寧正在攻克人源鈉離子通道，鈉離子通道是膜上存在的允許少量的Na離子順其電化學梯度進入細胞的通道，1945年，英國科學家霍奇金（Hodgkin）和赫胥黎（Huxley）第一次在槍烏賊的巨大神經元上檢測電流並首次記錄到靜息電位和動作電位；1952年，他們發現了電壓門控的鈉電流，開啟了現代生物體內電信號研究的新紀元。
鈉離子通道是所有動物中電信號的主要啟動鍵，而電信號則是神經活動和肌肉收縮等一系列生理過程的控制基礎。在人體中，一共有九種已知的電壓門控鈉離子通道亞型，在不同的器官和生理過程中發揮作用。
鈉通道的異常會導致一系列與神經、肌肉和心血管相關的疾病，特別是癲癇、心律失常和持續性疼痛或者無法感知痛覺等；迄今已經在人體的九種鈉通道蛋白中發現了一千多個與已知疾病相關的點突變。此外，鈉通道也是許多局部麻醉劑以及自然界中大量的神經毒素的直接靶點，許多蛇毒、蠍毒、蜘蛛毒素等，都是作用於鈉離子通道而產生不良後果。
但是獲取蛋白樣品難度非常大：
首先，真核生物鈉離子通道蛋白全長包含約2000個氨基酸，很難對其像電壓門控鉀離子通道那樣進行大量的體外重組表達；內源鈉通道通常含量極低，很難像電壓門控鈣離子通道那樣從生物組織直接純化出足夠的用於結構解析的高質量蛋白樣品。
其次，鈉通道是由一條肽鏈摺疊而成，具有假四次對稱特徵。與同源四聚體的鉀通道相比，鈉通道很難結晶或者利用冷凍電鏡技術獲取結構；它們又不像鈣通道那樣與輔助亞基形成較大分子量的穩定複合體，從而增大了利用電鏡技術解析結構的難度。
最後，真核鈉通道包含有比較多的柔性區域，還存在著多種多樣的翻譯後修飾，這都對其結構解析構成很大挑戰。
2017年，顏寧團隊利用冷凍電鏡為鈉通道拍下第一張“3D照片”。在其論文《真核生物電壓門控鈉離子通道的近原子分辨率三維結構》，首次報道了真核生物電壓門控鈉離子通道的3.8 分辨率的冷凍電鏡結構。
幾個月後，顏寧團隊又獲取了在鈉通道研究史中佔據重要地位的來自電鰻的鈉通道EeNav1.4的電鏡結構，並在該結構中首次看到鈉通道的α亞基與β亞基之間的相互作用。儘管這兩個結構代表了鈉通道結構與機理研究的巨大飛躍，但是這兩個通道都無法在外源表達系統中進行功能研究，從而限制它們成為模式研究蛋白。
2018年，顏寧研究組在《科學》（Science）在線發表了題為《人源電壓門控鈉離子通道Nav1.4與β1複合物的結構》（Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1）的研究長文。
論文揭示了首個人源電壓門控鈉離子通道（下簡稱鈉通道）Nav1.4與它的特異性調節亞基β1複合物的冷凍電鏡結構，分辨率高達3.2 埃（即0.32納米），為深入理解其作用機制及疾病相關突變的機理提供了可靠模板。
目前，顏寧團隊組正在向完整闡釋鈉離子通道的旅程進發，儘管才42歲，可是顏寧已經取得了許多科學家一生都無法取得的成就，國際同行曾這樣評價顏寧： “無論以哪個標準衡量，她已位居世界最優秀的年輕結構生物學家之列。”
也期待顏寧可以取得了更多、更加偉大的科研成果！
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