撰文 | 奚望
抗生素的發現是現代醫學的基石之一。傳統上，抗生素的研發是通過篩選抗菌性的微生物次級代謝物來進行，包括β-內酰胺、氨基糖苷、多粘菌素和糖肽等幾大類抗生素都是這樣被發現的。然而當前的研發速度已經有所減慢，同時全球性的抗生素耐藥問題使得新的有效抗生素的誕生更為困難。從自然化合物中篩選出常常只是重複相同的發現，調整現有抗生素的結構產生的失敗率過高，而從化學文庫中大範圍的篩選則面臨成本的化合物多樣性的雙重限制。近年來，人們提出了將結構分析和篩選相結合的思路，利用機器學習算法從分子性質中預測具有潛在抗菌性能的化合物。隨著深度學習的快速發展，這種方法的精確性有望得到巨大的提升。
2020年2月20日，來自MIT的James Collins和Regina Barzilay在Cell發表題為A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery的文章。他們基於已知化合物訓練深度神經網絡，然後在Drug Repurposing Hub上預測，發現了一種具有廣譜抗菌效應的新型抗生素Halicin（暫命名為海利黴素）。
研究者使用大腸桿菌BW25113進行篩選。他們首先選取了2335種藥物或自然化合物。以80%生長抑制為標準，研究者將它們分為有抑菌性（120個）和沒有抑菌性兩類，作為神經網絡的訓練數據集。研究者選用了“有向消息傳遞深度神經網絡”（directed-message passing deep neural network），將化合物的原子和成鍵等信息以連續向量的方式多次重複傳遞，從而獲取更高級的表徵結果。接著，研究者將訓練後的模型應用在Drug Repurposing Hub的化合物上，選出了99種最有可能存在抑菌性的化合物。實驗結果證實了其中的51種的確能明顯抑制該類大腸桿菌生長。綜合考慮低體內毒性和結構新穎性，研究者從中選出了一種化合物，c-Jun N末端激酶抑制因子，並重命名為Halicin，作為最有潛力的新型抗生素。值得注意的是，Halicin在非該模型的其他機器學習模型種的排名並不是最靠前的。
研究者發現，Halicin的最小抑制濃度低達2微克/毫升，在富營養條件下也能起到抑菌效果。更重要的是，Halicin對已經產生氨苄抗性的大腸桿菌同樣有效。研究者接著嘗試了多種攜帶抗性基因的菌株，發現Halicin並沒有對它們失效。除了大腸桿菌外，Halicin還能抑制結核分支桿菌的生長。這寫結果說明，Halicin可能是通過一種新途徑抑菌殺菌。
研究者對加入Halicin前後的大腸桿菌進行了RNA-seq，發現Halicin加入後，大腸桿菌中細胞移動相關基因表達迅速下調，而保持鐵離子內平衡的基因表達迅速上調。他們推斷，Halicin有可能是造成了細胞膜的電勢改變，導致質子動力的耗散，使得細胞失去移動能力。Halicin濃度的降低使得pH值上升，說明它影響了質子動力的ΔpH部分。而這和傳統抗生素的作用機理是截然不同的。研究者通過DiSC3(5)實驗進一步支持了這個機理。
研究者接著對Halicin進行了小鼠體內實驗。他們對攜帶艱難梭菌630的小鼠使用甲硝銼或Halicin。結果現實，甲硝銼與對照組並無顯著差別，而Halicin則迅速降低了小鼠體內艱難梭菌的感染量。
研究者將在Drug Repurposing Hub上訓練過的模型應用在了更大的數據庫WuXi anti-tuberculosis library和ZNIC15上。通過對約一億化合物的預測和篩選，他們又發現了兩種潛在的抗生素。綜合這些結果，作者認為利用機器學習輔助抗生素篩選的時機已經成熟。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021
製版人：珂
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