回顧過去50年，展望未來半世紀。
SOCIETY FOR NEUROSCIENCE
封面：Davide Bonazzi
NEUROSCIENCE 神經科學
1969年，神經科學學會（Society for Neuroscience, SfN），作為一個聯結各領域神經科學家的組織，正式成立。學會成立50週年之際，其培訓顧問委員會（Trainee Advisory Committee）寫下此文回顧此前50年神經科學的重要研究，並展望未來50年可能出現的新成果。
細胞與分子神經生物學
過去的50年裡，隨著膜片鉗電生理、PCR和基因組測序等技術的出現，人們對於思維、慾望和行為的細胞和分子過程有了進一步的認識。學會認為在接下來的50年中，技術上會出現更大的進步，概念上會達成更多共識。這些進步將有助於回答下列問題：大腦數幾百億單獨神經元如何共同工作以產生行為？什麼樣的腦內改變會導致疾病？什麼造就了人類大腦的獨特性？
光遺傳學——大腦說：“要有光。”
研究者們發明了利用光線來刺激神經元的新工具。這項發明讓我們能夠更好地繪製腦內神經元的連接，並有望抗擊失明、疼痛與癲癇。
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回答這些問題的兩個關鍵是完善的連接組學研究和哺乳動物腦細胞綜合圖譜。同時，正在發展的單細胞轉錄組學/蛋白組學技術將揭示不同種生物間腦細胞的多樣性[1][2]。結合自動化高通量技術和創新視覺電生理技術[3][4]，神經科學將開始探索不同的細胞群是如何實現發育過程和生理功能上的不同。如此我們將不僅能鑑定不同類型細胞在正常和病態大腦中的作用，還能發現將人和其它哺乳動物區別開的細胞機理。這些方法獲得的數據將通過光遺傳學[5]、化學遺傳學[6]和基因編碼的鈣指示劑可視化[7]等新近發明的手段分析來探測、擾動並界定不同的細胞群。
光遺傳學技術
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圖片來源：Stanford University
細胞的分子組成複雜而多樣，在疾病誘導的分子變化探測上，現有的手段費力且不精確。未來50年裡顯微技術的發展[8]將使研究者以前所未有的分辨率觀察亞細胞體系，增強我們對分子互作的認識。能夠在生物體內檢測並調控表觀遺傳過程和分子終端的工具的出現，將使我們能夠理解表觀遺傳基因組、基因組、轉錄組和蛋白組的變化與行為的聯繫[9]。活體實驗的結果將輔以用幹細胞誘導的類腦器官研究的結果。這種類腦器官是一種發育中的人腦模型，在新的分子和成像技術的協助下，我們有望發現人腦發育早期特定類群細胞的功能。今後50年的研究將進一步幫助我們理解突觸形成和其受信號通路、可塑性機制、膠質細胞等非神經元因素調控的過程（Dityatev et al., 2010) [10][11][12]。
以上許多新技術的應用將依賴於新型細胞靶向技術。這一技術將簡化精確調控神經通路、基因治療和藥物遞送的過程。隨著表徵大腦健康的生物標記物的發現，這些進展
有望大幅度加深我們對腦部疾病的認識，並開創出新的療法。發育神經生物學
建立在細胞與分子神經生物學的基礎之上，發育神經生物學研究內部和外部因素如何影響神經元，神經迴路和大腦發育的進程，進而影響疾病風險和人的行為。神經發育的研究範圍小到細胞內的生化過程，大到大腦在長達幾十年的過程中會發生什麼樣的變化。雖然有諸多有前景的領域，我們認為在接下來的半個世紀中重要成果將出現在單個細胞分化、神經元發生和類器官等方向。
神經元的基因表達特性是研究特定細胞命運，遷移路徑和連接方式的基礎。另外，通過全基因組測序檢測體細胞突變來確定細胞譜系[13][14]將發現人類和其他物種腦細胞分佈的異同。Brainbow是一種選擇性標記分化和增殖神經元的技術[15][16]，以Brainbow為基礎的新技術能夠讓研究人員監控神經祖細胞以及其如何形成複雜迴路以構成神經系統。
Brainbow技術
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圖片來源：Center for Brain Research, Harvard University
過去的50年裡，神經科學就成年人腦中是否有神經元再生爭論不休。這一極具爭議性的問題最初出現在神經科學學會成立之前的1969年[17]，但直到20世紀八九十年代才引起人們的關注。當時有越來越多的研究稱在包括人類在內的許多物種的腦室下區和顆粒下層發現了新生細胞[18][19][20]。
雖然有令人信服的證據，辯論仍在進行：近期的研究成果表明至少在成年靈長類動物中海馬體中的神經再生不發生或極少發生[21]。但是，一項更新的研究表明健康的老年個體海馬體中有穩定的神經再生[22][23]，給這一問題增添了爭議性。這一持續不斷的爭議或許與處理屍體組織時使用不同固定方法的技術限制有關，可能是檢測了錯誤的神經幹細胞標記物，或者是隻研究了齧齒動物模型。在下一個50年裡，我們希望新技術能最終在體內用非入侵性成像技術標記新生神經元，或在不同哺乳動物的體外樣本中發現新生神經元。為解決這一問題所做的努力能讓我們更加深刻地理解靈長類動物中大腦皮層發育的複雜機制。另外，通過分析發育中神經元的各種組學研究結果，我們期待能夠發明精確控制神經發生的方法以調控疾病進程，並理解神經發生在心理學和神經疾病中的作用。
類腦器官
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圖片來源：MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge
自2013出現以來，類腦器官成為了一種神經科學家用於研究包括髮育和衰老在內的無數過程的模型[24][25][26][27]。雖然我們已經提出了製造類腦器官和誘導多能幹細胞的方法[28][29][30]，一些方法論上的缺陷阻礙了它們發揮全部潛能。[31][32][33]。後續的技術進步將解決類腦器官中血管和支撐結構的問題，使類腦器官能夠更大更快地生長，在複雜性上更加接近發育中的人腦。這些發展將開啟一個體外研究的新時代，讓研究人員能研究發育神經生物學的各個方面。結合活細胞成像技術，類腦器官能極大加速對驅動細胞命運、神經元遷移和突出延伸的複雜信號模式的研究。為系統建模等用途而發明的計算方法目前僅被應用在發育神經生物學中，但這些方法將使研究人員能夠研究時間和空間上似乎無窮的不同信號的複雜相互作用，這些信號決定細胞命運，神經元遷移和神經迴路的形成，但至今大多仍只被單獨研究。使用病毒方法測量和操控神經元活動的類腦器官實驗將是研究神經迴路形成和維持中經驗依賴可塑性的關鍵。伴隨著體內操控細胞結構技術的發展[34]，神經科學家會更好地理解突觸形成的機制，並將結構可塑性與突觸可塑性和行為連接起來。
人類造出的大腦，會自己發出腦電波了？
“迷你大腦”被用來模擬和研究遺傳疾病、主要精神疾病、阿茲海默症等神經退行性疾病，甚至人類演化。
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除了加深我們對神經發育的理解，類腦器官為研究人員提供了研究人腦獨特性的體系，使其能研究自閉症和精神分裂症等難以在動物模型中研究的疾病 [35]。具有形成持續數月甚至數年的功能性迴路能力後，神經科學家通過比較健康細胞系和遺傳缺陷細胞系對時間和環境壓力因素的響應，將能研究基因、年齡和環境對大腦功能的影響。最終，類腦器官將成為篩選神經藥物和測試基因療法的效果的標準模型，並進一步使人研究出通過自發腦組織替換技術恢復受傷大腦的方法。
從神經系統到行為
過去，神經科學家採用還原論的方法來理解人腦的功能。現代科學對人腦的認知從1909年的47個腦區已經發展到了現在僅大腦皮層就有98個區域[36]。最初，神經科學家只能採用切除和藥理學方法研究動物大腦特定區域的功能。但在過去的二十年裡，新的遺傳學方法使得研究人員能夠在動物模型中更加精確地操縱神經迴路。對這些迴路的研究加深了人們對於感知處理、運動控制和記憶的理解。由於至今大多研究研只在隔離情況下研究這些迴路，所以我們對多腦區和迴路相互作用下產生行為過程的理解仍然有限 。比如，運動控制、感知處理和決策制定的迴路如何相互作用？感知處理如何影響準備好的行為？
秀麗隱杆線蟲的神經系統活動成像
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圖片來源：Chin-Sang Lab,Queens University
鑑於我們已經理解了大腦中的一些系統是如何單獨工作的，也發明了更好的手段在時間和空間上監控和操控神經元的活動，下一步要做的便是破解成群的神經元和相距較遠的腦區如何協同運作產生行為 。高密度多點電極將在這個問題中發揮關鍵作用。另外，虛擬現實環境、基於模型的分析方法和人工智能等技術與新的記錄和調控方法的結合可以用於研究多感知傳入如何整合並轉化為輸出為行為（比如動作、思考和決策等）。利用斑馬魚和秀麗隱杆線蟲，研究人員可以在監控行為的同時對其神經系統的活動進行成像，這一方法將被用於研究多種功能迴路如何串聯[37]。隨著高密度電極和其它方法被用於越來越多的神經元成像，我們應該把重點放在破解這些神經元整體在編碼什麼，而不只是任務響應型神經元或支持特定假說的神經元。為了解答這一問題，統計和計算方法，例如機器學習將變的十分重要，並在神經工程學中開拓新的領域。
研究魚的大腦有什麼用？
儘管斑馬魚還遠未成為主流，但是自20世紀90年代中期以來，作為神經科學領域的一種模型，斑馬魚正在獲得更多關注。
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近些年，病毒介導的基因編輯技術允許我們在活體內進行光學測量，和操控所選的神經元的發展。這對於系統神經生物學家來說是一大福利。這些新技術將基於迴路的實驗推進到了聚光燈下，並正在快速闡明神經元的相互連接和特定神經元組的作用。在接下來的50年中，它們將在理解神經元集群如何指導行為[38]，甚至是意識中起重要作用。意識是對大腦深度研究的一個重要課題，因為這種對自身和周遭世界的感知可能驅動著認知功能（比如策劃行為和決策制定），並被疾病和其他影響大腦的情況所調控。利用最近實現的細胞分辨人腦功能成像技術 [39]，認知神經科學家將開始解鎖認識仍舊不充分的特定腦區的複雜性，例如小腦、前額葉皮層和海馬體，以及多個腦區如何互相合作。比如，更高分辨率的人腦成像技術將使對迴路功能的新認識為神經調節干預（例如經顱磁刺激和超聲神經調節）鋪平道路。這些基於神經迴路的調節方法通過調控不同功能的神經中樞，可能被用於治療神經精神疾病[40]。
快速發展的系統神經科學受限於測量行為和將行為與神經活動相聯繫的方法。神經科學家研究不同功能迴路的能力也受限於對行為的測量和定義，這些行為經常被人類觀察者手動或半自動地定義，導致其節點被過度簡化，細節被忽視[41]。另外，對動物社交行為的測量出於初級階段。在下一個50年裡，行為神經生物學使用的研究方法將越來越像功能性分離神經迴路的方法。計算機視覺技術將通過全自動高通量無偏差行為分析極大地推進這一領域的研究[42][43]。現存神經精神疾病（例如焦慮症和抑鬱症）的模型通常過於簡單，持續穩定地檢測社會環境下行為的能力將構建這些疾病的新動物模型。類似的方法（比如使用家庭實驗室、線上實驗室和神經反饋）在人類中[44][45]有望揭示先前未發現的疾病症狀和預示疾病風險的行為指標。[46][47][48][49][50]。
自由度：如何用意念控制機器？
科學家將大腦與機器連接，幫助癱瘓患者擺脫身體的侷限。
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最後，結合實時記錄調控神經迴路技術和表徵行為和神經活動的一體化無偏差方法，我們將使用神經接口技術直接參與神經系統活動。這一技術的快速發展使得腦機接口能成功控制義肢，使盲人初步感知視覺圖像。隨著這些技術的發展，神經接口將使義肢應用更加廣泛，拓寬感知反饋，還可能改善認知功能下降個體的記憶能力。
疾病
在過去的50年裡，科學發現揭示了特定疾病對於神經系統功能的影響。我們慶幸人類已經度過了自閉症、抑鬱症、精神分裂症和痴呆患者被羞辱，被邊緣化，被特定機構收容的時代。如今，立法者和社會亟需神經科學家解釋這些疾病的發病機制以及發現如何有效預防，監測和治療。在未來的50年裡，我們預測相關研究將會解決下列問題：在神經系統出現異常之前，大腦在細胞和分子層面上發生了哪些變化？我們該如何理解多因素導致的神經疾病的複雜性以開發出靶向療法？我們要怎樣早期介入以抑制症狀外顯及病程發展？
氯胺酮有話要說：迷幻劑如何成為新型抗抑鬱藥？
氯胺酮有望快速治療抑鬱症，並揭示情感障礙的發病機制。但這種具有迷幻效果的藥物，仍然還有太多急需攻克的難關。
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FDA新近批准了一系列治療神經疾病的藥物：艾氯胺酮（esketamine）用於治療大部分抑鬱症，佈雷索隆（brexanolone）用於治療產後抑鬱，辛波莫德（siponimod）用於治療多發性硬化[51]。
這些藥物讓我們有望在50年之後進入“神經療法”的新時代。然而與過去的藥物相比，現今的新藥在治療上花的時間更長，且不容易被FDA批准。[52]。與過去30年裡癌症療法的發展類似，之後在神經疾病治療領域的進展將多由公眾和政府支持的資金推動。美國“腦計劃”根本性地推動了技術的發展，這些技術在神經疾病的診斷與治療上有深遠的影響。其它針對特定疾病的項目十分有望加速研究並轉化成果，例如美國衛生與公共服務部攻克阿爾茲海默病的全國計劃（US Department of Health & Human Services' National Plan to Address AD）輔以聯邦基金致力於研究阿爾茲海默病的英國領導的痴呆研究計劃[53]。
— Davide Bonazzi
除了治療上的進展之外，我們也會將生物學機制上研究應用到神經和精神疾病的診斷中。具體而言，病原學和分子機制將被納入目前基於症狀的診斷方法之中。比如使用基因鑑定診斷脊髓性肌萎縮，在不需要神經病理檢測的情況下通過分子改變診斷包括阿爾茲海默症在內的痴呆病[54][55]。行為追蹤器和AI等技術進步將有助於我們更好地理解正常與非正常神經系統的功能以及治療神經疾病。AI已經在人血漿中發現了幫助診斷阿爾茲海默症的生物標記物複合體[56]，這種技術將被用於分析藥物療法中藥物分子與生物分子結合的效價，進而加速藥物發現。另外新發現的兼容正電子斷層掃描成像技術的追蹤物有望成為一個極具價值的診療與預防措施[57]。
在治療大腦疾病的研究上加大投入力度之外，研究如何預防這些疾病也十分必要。神經疾病在世界範圍內的高發病率是社會的沉重負擔。因此，發現可以通過簡單的生活方式介入（鍛鍊、飲食、認知訓練和社會參與度）降低發病風險的關鍵機制將是未來50年研究的重點。在遺傳與環境因素方面的研究也將類似地影響未來的公共衛生政策和醫療方案。
包容的未來
顯然，在未來的50年裡，我們將不僅對於大腦有更加全面的理解，更將看到在神經科學領域科研方式的改變。神經科學家務必在這些改變中認識到多樣性的重要性。迄今為止，研究對象多以不同物種的雄性[58]右利手個體為主。另外，絕大多數臨床試驗和基因研究測試的是歐洲人。這些系統性缺陷部分是由於神經科學家群體自身缺乏多樣性。因此，神經科學缺乏對雌性大腦以及性別差異的瞭解，FDA和EMA批准的藥物在非白種人群體中藥效下降。展望未來，我們需要重視研究人員以及研究對象的多樣性。
社會中的神經科學
神經科學產生的影響已經擴展到遠超臨床到教室、法庭甚至是雜貨店。雖然缺乏有力證據，但神經技術有望出現在人們家中，提升人們的認知能力[59][60]。
神經教育學 ，一個將發育與認知神經科學和教育策略相結合的新學科[61], 使我們瞭解患有讀寫障礙，注意力缺陷多動障礙和其他疾病的學生如何學習。這些知識已經被用於制定適合這些學生的課程。但是，認知心理學和認知神經科學並沒有在普通的基礎教育和高等教育中得到廣泛的應用[61]。進一步的研究將幫助我們決定某些數學概念應該在何時被教授，如何安排教學計劃以與生物節律相協調。在接下來的50年中，我們預期神經教育學將會被更加廣泛地應用。
神經科學會顛覆刑事法律系統嗎
通過直接強調人類的心理機制，神經科學有潛力在能力和意圖的問題上作出裁決。
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神經科學因為被用於解釋犯罪行為，在法庭上變得越來越常見[62]。其作用將隨著研究人員對決策的神經機制的更加了解變得更加顯著。人類神經成像技術將發展到能夠幫助確認有罪甚至預測再犯的可能性。
雖然在日常生活中可能並不明顯，但全世界的公司正將神經科學的結論應用到從辦公室結構到市場策略等商業活動之中。隨著認知神經科學的發展，這一趨勢將更加明顯[63]。可穿戴式神經科技產品有望迅速提供用戶反饋，使商家為其制定個性化的推薦[64]。神經科學為商業公司帶來利潤的同時，我們也應警惕，防止其逾越倫理底線。
神經科學是一個廣闊的領域。成年人的大腦中有約860億個神經元和近乎同等數量的非神經元細胞，所以神經科學作為研究大腦的科學如此複雜也就不足為奇了。在神經系統中，神經元穿越顱骨到身體最遠端的地方感受刺激並作出反應，神經科學將始終嘗試理解這一過程並開發其無盡的潛力。
除了研究神經系統本身，我們也應該思考如何組織優化現有的研究體系。借鑑空間科學的發展，我們認為跨學科的研究手段是神經科學持續發展的關鍵。目前神經科學的研究由若干國家的若干機構資助，但不同國家的研究機構合力完成大規模，跨領域項目的例子正在逐漸變多。比如腦計劃和人類腦計劃就資助著來自各個學科的科學家們研究人腦。
神經科學學會年會的參與者已從最初的1395人發展到了超過3萬人，其旺盛的生命力照實了它作為開展科學交流與合作高地的價值[65]。隨著神經科學對於未知的不斷探索，學會團結各科學家並協調其工作的功能將在對人腦的研究中發揮愈加重要的作用 。
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翻譯：鄭宸
排版：小葵花
https://www.jneurosci.org/content/40/1/101#ref-16
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