在懷孕的過程中，母體受到外界的壓力會轉化為對胎兒發育的刺激。比如母體的營養狀況，懷孕期間的情緒，酒精攝入，病毒感染等情況都會引起胎兒發育狀況的改變。然而在這些不同的條件中，懷孕過程中母體的體溫保持恆定是胎兒發育的關鍵因素之一。懷孕時持續數週暴露於低溫環境中會增加流產或者早產的風險，而且新生兒的體重也會降低【1】。母體低體溫是如何影響胎兒發育，尤其是如何影響胎兒大腦發育的目前還不清楚。
近日，中國科學院動物研究所焦建偉研究團隊在Journal of Cell Biology雜誌上發表了題為Cold-induced protein RBM3 orchestrates neurogenesis via modulating Yap mRNA stability in cold stress的研究論文，發現母體低體溫與胎兒大腦皮層的發育密切相關。
在誘導孕鼠低體溫後，胎鼠大腦皮層內神經幹細胞增殖比例的增加，而分化的神經元的比例減少，並且會促進胎鼠大腦內一種冷激活蛋白-RBM3的表達量增加。此前已有報道稱，RBM3參與保護大腦神經元的可塑性，調控生物體晝夜節律過程中的轉錄活動，參與體內溫度相關的轉錄活動的調節等【2】。
在最新的這項研究中，為了進一步研究母體低體溫狀態下RBM3和胎兒大腦皮層發育的關係，研究人員通過特異性敲降胎鼠大腦神經幹細胞內的RBM3來研究其功能。結果發現在敲低了RBM3之後，誘導母體低體溫會抑制胎鼠神經幹細胞的增殖和分化，神經元的發育也會受到影響，但是在正常溫度的母體環境下不會引起這種表型。進一步的研究表明，在母體低體溫狀態下，RBM3會通過調控YAP1這種轉錄因子輔因子的mRNA的穩定性。以往的報道表明，YAP1蛋白會受到多種因素的調控，比如細胞內能量狀態，細胞受到的機械力，細胞生長的密度等都會影響YAP1的生物活性，進而調控細胞或者組織的生長。
RBM3作為一種RNA結合蛋白，通過結合RNA的不同區域發揮其生物學功能。通過分析RBM3的RNA結合motif和YAP1 mRNA的3‘端非轉錄區域（3’-UTR）的序列，研究人員發現在YAP1 的3’-UTR區域包含有7個RBM3的結合序列，並且通過使用化合物抑制mRNA的轉錄發現RBM3確實可以影響細胞內YAP1 mRNA的含量。之後研究人員又通過雙熒光素酶報告基因系統驗證了低溫狀態下RBM3的含量對於YAP mRNA 的調控機制。研究人員進一步通過使用CRISPER-Cas9系統構建了RBM3敲除小鼠的模型，並且在RBM3敲除鼠中驗證了誘導母體低體溫狀態會抑制胎鼠神經幹細胞的增殖和神經元的分化。在誘導低體溫的RBM3敲除鼠中通過胚胎電轉將RBM3和YAP1的過表達質粒導入到神經幹細胞中可以部分恢復胎鼠的神經幹細胞和神經元在大腦皮層中的比例。
這項研究表明母體的體溫會調控胎兒大腦皮層的發育，明確了RBM3這種神經性保護因子參與低體溫狀態下神經幹細胞的發育調控，為預防母體低體溫導致的胎兒發育異常提供了新的思路。
據悉，夏文龍為論文第一作者（目前在UCSF從事博士後研究），焦建偉研究員為論文通訊作者。
附招聘信息
焦建偉課題組圍繞腦發育及神經幹細胞的遺傳和表觀遺傳研究，開展了一系列研究，成果主要發表在J Cell Biol、PNAS、Cell Rep、Nucleic Acids Res、 Cell Res等雜誌共計40餘篇。目前承擔科技部、國家自然科學基金委以及中科院等一系列重大課題。因工作需要，公開招聘助理研究員及博士後。聯繫方式：[email protected]
參考文獻
1. Zhang Y, Yu C, Wang L. Temperature exposure during pregnancy and birth outcomes: An updated systematic review of epidemiological evidence. Environ Pollut. 2017 225:700-712.
2. Dresios J, Aschrafi A, Owens GC, Vanderklish PW, Edelman GM, Mauro VP. Cold stress-induced protein Rbm3 binds 60S ribosomal subunits, alters microRNA levels, and enhances global protein synthesis. 2005. Proc Natl Acad Sci U S A. 102:1865-1870.
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