核心信息
難治性抑鬱（TRD）並非一個確切的診斷，而是一種針對抑鬱症患者縱向病程的描述；不同患者的難治級別不同，治療上也不應一刀切，只有一部分患者達到需要聯用第二代抗精神病藥（SGAs）的程度。
SGAs增效治療抑鬱症時，所需要的劑量往往僅為治療精神分裂症或躁狂時的四分之一到一半，且通常可在1-2周內帶來症狀的改善。
短期研究中，聯用抗精神病藥治療抑鬱症的傷害需治數（NNH）為8-20，5%-12%的患者因無法耐受不良反應而脫落，這一比例顯著高於抗抑鬱藥單藥治療。
不同抗精神病藥在副作用方面「各有所長」，如阿立哌唑常導致靜坐不能，喹硫平常導致鎮靜，奧氮平常導致體重增加，且相當常見，發生率甚至達到50%，選藥時應結合患者個人情況加以考慮。
治療時長是長期風險的一個關鍵因素。如確需長期治療，體重及代謝指標務必認真監測；聯用SGAs的第一年內即有遲發性運動障礙（TD）的報告，不可掉以輕心。
儘管聯合SGAs的收益可能相當顯著，但其應用仍應侷限於對多種抗抑鬱藥單藥治療應答不佳者，以及各種真正需要快速起效的情況（如住院患者、伴精神病性症狀、症狀持續加重）。
1987年，SSRI類抗抑鬱藥氟西汀上市，拉開了新型抗抑鬱藥時代的大幕。然而，伴隨著抗抑鬱藥臨床應用的日益廣泛，治療效果不佳的問題也愈發突出；並且，早期的治療應答情況可以在很大程度上預測此後治療的效果。例如，若第一種抗抑鬱藥治療無效，患者換用第二種藥物後仍無效的可能性高達60%；嘗試4種藥物治療後，仍有30%的患者處於抑鬱狀態。
一些專家及學術機構認為，若患者先後使用兩種抗抑鬱藥足量足療程治療無效，則滿足難治性抑鬱（TRD）的最低標準。針對此類患者，聯用第二代抗精神病藥（SGAs）增效治療在臨床中較為常用。
一篇發表於Psychiatr Clin N Am的文章中，Michael E. Thase博士針對這一治療策略的利弊進行了分析。
關於TRD
首先，很多醫生認為TRD是一個診斷實體，即一名患者要麼滿足TRD的診斷標準，要麼不滿足。然而，TRD患者的病史及實際應答情況千差萬別，不可一視同仁。
例如，A患者對兩種SSRIs先後治療6周應答不佳，B患者連續使用四種不同種類抗抑鬱藥治療12個月應答不佳，其難治性的「成色」是不同的，後續治療方案差別也很大：A患者不適合立即使用電休克（ECT），而對於B患者而言，ECT可能是一種理想的選擇。
事實上，TRD不應被視為一種診斷，而是一種針對抑鬱患者縱向病程的一個描述。因此，TRD的治療也應分級：有的患者可以繼續換用不同機制或比較老的抗抑鬱藥，有的需要聯合兩種不同機制的抗抑鬱藥，而有的已經到了需要聯合SGAs的程度。這是本文討論的前提。
換藥，還是聯用？
面對TRD患者時，仍然需要強調的是：不要急著上「猛藥」，先回顧TRD這一判斷的準確性，確保患者既往治療真的達到足量足療程，服藥依從性良好，也沒有使用大量的酒精或藥物。儘管很多新型抗抑鬱藥並無嚴格意義上的量效關係，但一般而言，如果患者能夠耐受，加量至說明書中的最大劑量往往有用。如果難以確定當前治療是否足療程，一種保守但非常合理的方法是，再用兩週。
如果能做的都已經做了，但該抗抑鬱藥似乎確實無效，此時通常需要視患者對該藥的耐受程度而定：
如果只能勉強耐受甚至更差，那麼很簡單：直接換用另一種不同的抗抑鬱藥。
如果耐受性尚可，且患者多少有些改善，那麼相比於換藥，聯用另一種藥物似乎更為合理：不僅可以延續已經取得的少許治療效果，還可以避免減藥及換藥過程中「節外生枝」。
STAR*D研究共探討了 5 種增效策略，包括三種非抗抑鬱藥（丁螺環酮、鋰鹽及甲狀腺素T3），以及兩種抗抑鬱藥（安非他酮、米氮平）。
至於換藥和增效治療哪個更好，這個問題很難回答；即便是STAR*D這樣的大型研究，似乎也沒能給出明確的答案。儘管數據顯示，增效治療的患者較換藥者更容易緩解，但前者的抑鬱症狀及不良反應本身就較輕，這些因素都是後續更好治的預測因素。不過，聯用藥物的過程比換藥更快捷；在療效相當的情況下，快捷、機動性強也是一個重要的優勢。
聯用SGAs：起效快速，療效確鑿
事實上，早在上世紀六七十年代，人們就已經嘗試過在TCAs及MAOIs的基礎上聯用第一代抗精神病藥。然而，這一做法很快在八十年代失寵：人們發現，心境障礙患者似乎尤其容易出現遲發性運動障礙（TD）。同一時期，人們發現聯合甲狀腺激素或鋰鹽相對安全一些；到了90年代中期，SSRIs開始聯用TCAs及安非他酮。
隨著第二代抗精神病藥的上市，之前「抗精神病藥不應用於治療非精神病性障礙」的觀點逐漸改變。其中，有關氟西汀聯用奧氮平的研究尤其具有影響。此後十多年，抗抑鬱藥聯合抗精神病藥可能已經成為使用最為廣泛的增效治療組合。目前，已有四種SGAs擁有多項陽性隨機安慰劑對照研究證據，分別為阿立哌唑、喹硫平、奧氮平（均獲FDA批准用於抑鬱症增效治療）及利培酮；此外，依匹哌唑也憑藉兩項陽性結果研究獲FDA批准。
用於抑鬱症增效治療時，前四種SGAs的起效均較快，一般在1-2周內，且所需劑量一般僅為治療精神分裂症或躁狂時的四分之一至一半。因此可以判斷，這些藥物協助抗抑鬱的療效似乎與其抗精神病療效並不直接相關；並且，這四種SGAs從結構及藥理學效應上存在顯著差異，提示增效抗抑鬱可能是SGAs共同的藥理作用。目前，齊拉西酮也獲得了陽性結果，而針對卡利拉嗪的一系列研究也即將結束。
短期聯用SGAs：耐受性
因不良事件停藥是目前常用的一種耐受性指標。一項納入了16項RCTs的meta分析顯示，SGA增效組中有9.1%因無法耐受不良反應而停藥，這一比例在安慰劑組中為2.3%，兩組差值為6.8%，傷害需治數（NNH）為14。這一停藥風險略高於常規一線治療（NNH 15-25），
與STAR*D研究中TCAs及MAOIs組的停藥率相當。周新雨等開展了一項系統綜述及網絡meta分析，共納入了來自39項研究的耐受性數據，其中包括17項RCTs。結果顯示，使用阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮增效治療的抑鬱症患者因不良事件脫落的風險大致相當。相比於安慰劑，阿立哌唑及利培酮的脫落比值比（OR）為2.5，奧氮平為3.4，喹硫平為3.9。若假設抗抑鬱藥聯用安慰劑的脫落率為2%-3%，那麼抗抑鬱藥聯用SGAs的脫落率則在此基礎上增加5%-9%。這一結果也與既往Nelson等開展的研究結果基本一致。
此外，周新雨等開展的研究的一個重要特點，在於能夠將SGAs增效治療與其他增效治療的耐受性進行比較。儘管這種間接比較存在偏倚風險，但其結果已足以看出，聯用SGAs增效的耐受性似乎劣於其他增效方案，如甲狀腺激素、鋰鹽、神經興奮劑及安非他酮。
儘管不同SGAs增效治療的整體脫落率無顯著差異，但具體到各種副作用，差異則相當明顯。簡言之，靜坐不能及不安是阿立哌唑及依匹哌唑增效治療最常見的不良反應，鎮靜是喹硫平最常見的不良反應，而食慾及體重增加則是奧氮平最常見的不良反應。
如果基於不良事件的數量而非脫落情況計算NNH，那麼耐受性數據會不太好看。例如，使用喹硫平治療的患者中，有一半在治療第一週可出現不同程度的鎮靜或日間嗜睡，而安慰劑組＜10%，此時NNH可以達到3。使用阿立哌唑增效治療時，靜坐不能及不安的彙總發生率為33%，而安慰劑組＜5%，NNH為4。很顯然，聯用SGAs增效的耐受性數值取決於所使用的定義。相當一部分患者可能因為聯用SGAs而出現種種副作用。
絕大部分SGAs具有體重增加的副作用，而治療短期內的體重增加可預測日後的代謝副作用（如肥胖、血脂異常及糖耐量受損等）。因此，代謝副作用也成為藥物選擇的一個重要的參考因素。值得慶幸的是，相比於其他指標，測體重十分便捷、準確且便宜。彙總數據顯示：
奧氮平與氟西汀聯用增效治療10周，平均增重為4.2kg。
經過6周的雙盲治療，阿立哌唑組平均增重為1.1kg。
經過8周的雙盲治療，喹硫平組平均增重為0.9kg。
經過4-6周的雙盲治療，利培酮組平均增重為1.3kg。
經過6周的雙盲治療，依匹哌唑組平均增重為1.5kg。
長期聯用SGAs：耐受性
目前，僅有兩項維持期（隨訪6個月）安慰劑對照研究對SGAs增效治療抑鬱症進行了探討，其中一項針對西酞普蘭+利培酮，另一項針對氟西汀+奧氮平。
西酞普蘭+利培酮的研究中，386名對西酞普蘭單藥治療應答不佳的患者聯用0.5-2mg/d利培酮開放標籤治療4-6周，其中243名應答者進入隨機安慰劑對照治療階段，接受西酞普蘭+利培酮或西酞普蘭+安慰劑治療。就預防復發而言，本項研究的結果為陰性：利培酮並不顯著優於安慰劑。此外，若換算為NNH，利培酮組每20名受試者即有1人出現顯著的體重增加（較基線增加≥7%），血催乳素升高及溢乳也值得關注。總之，收益風險比並不理想。
氟西汀+奧氮平的研究中，經6周的奧氟合劑（OFC）開放標籤增效治療及12周的穩定期治療後，444名達到應答標準的受試者被隨機分入OFC組及氟西汀單藥治療組，接受為期6個月的雙盲維持治療。OFC組中，8.6%的受試者因不良反應脫落，氟西汀組為4.5%，NNH=25。鑑於OFC組可降低50%的復發風險（32%→16%，NNT=7），其風險收益比被認為可以接受。
然而，OFC治療下的體重增加是個大問題：維持期治療期間，體重相關問題的NNH為5；對於完成全部三個時期或9個月OFC治療的患者而言，有一半出現了顯著（≥7%）的體重增加，NNH=2。因此，無論是與氟西汀聯用，還是與其他SSRIs或SNRIs聯用，至少對於體重正常或已經超重的患者而言，奧氮平均不應作為SGAs的首選；一旦使用，則需要密切監測體重及代謝指標。
如何降低風險？
以下手段有助於降低聯用SGAs增效治療抑鬱症時的一系列風險：
降低風險的最好方法是限制應用人群：SGAs僅應用於症狀嚴重和/或急迫需要獲得臨床收益的抑鬱症患者。
若認為有必要使用，建議短期聯用；除非收益確鑿，否則不建議聯用超過6周。鑑於目前增效治療的最佳時長尚未確定，建議在收到療效後數月內逐漸減停SGAs。
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使用任何SGAs增效治療期間，均應記錄體重變化，並獲取基線血糖及血脂數值。一個好辦法是為體重增加設置「紅線」，即可接受的最大程度的體重增加。對於大部分人而言，2kg和5kg可作為參考標準：一個月體重增加超過2kg即值得關注，需要一系列干預措施，包括限制熱量攝入及增加熱量消耗；一旦達到最高限度（如5kg），可能需要更換治療手段。雖然有時更換抗精神病藥可收到一定療效（如換用齊拉西酮），但很多患者往往需要更徹底的治療調整。
若停用抗精神病藥後症狀惡化，需要重新啟用，則需觀察有無TD徵象。一旦出現不自主運動的跡象，則應立即停用SGAs，一般情況下症狀可得到控制。
結語
對於難治性TRD患者而言，SGAs是目前應用最為廣泛的增效治療手段。目前，阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮及依匹哌唑均擁有獲得重複的證據，支持其在抑鬱症患者中的應用。此類藥物的起效往往較快，通常在2周內帶來有意義的症狀改善。
問題在於，此類藥物各自存在一些問題，包括各種副作用及治療成本（高於鋰鹽及甲狀腺素）。儘管治療過程中出現糖尿病及TD的情況並不多見，但臨床中仍應加以警惕。此外，應避免此類治療手段的濫用：患者的難治程度不盡相同，SGAs應留給症狀嚴重或急切需要改善的抑鬱症患者，而把握好適用人群是合理用藥最核心的要素。
文獻索引：Thase ME. Adverse Effects of Second-Generation Antipsychotics as Adjuncts to Antidepressants: Are the Risks Worth the Benefits? Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3):477-86. doi: 10.1016/j.psc.2016.04.008. Epub 2016 Jun 17.
來自醫脈通
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