編譯者：方婧涵 李姝 菅敏鈺
編譯者按
中樞神經系統(Central Nervous System, CNS)在人類出生時並未發育完全。宮內發育最後3個月及出生後幾年（尤其是出生後3個月內）稱為大腦發育的突進期或突觸發生期，是CNS基本網絡和數億突觸連接形成的關鍵時期，受神經遞質，特別是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid, GABA)和穀氨酸的嚴密調控，是CNS發育、認知功能發展的基礎。
全麻藥物如七氟醚、異氟醚，可通過加強GABAA通路電流促進抑制性神經遞質信號傳導，而氯胺酮則可阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體從而抑制興奮性神經遞質傳導，最終的結果都是使神經興奮性下降。基礎實驗表明，突觸發生期，多種靜脈和吸入全麻藥物均可導致穀氨酸能和GABA能神經遞質平衡破壞、干擾細胞骨架穩定性、產生線粒體毒性、引起細胞膜結構和脂質組成異常等，導致發育中神經元大量凋亡。大部分動物實驗發現，全麻藥物會使幼年動物 (包括非人靈長類) 的神經功能退化，從而導致學習和行為學上長期的缺陷。這種影響可能與麻醉暴露時間點、藥物種類及是否聯合用藥、重複暴露次數和劑量等均有關。
美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）公佈了一項藥品安全通告，指出小於3歲的小兒或妊娠晚期的婦女進行全身麻醉3小時以上，或重複使用全麻和鎮靜用藥，可能對小兒的腦發育產生影響，包括所有的揮發性麻醉氣體及靜脈藥物如異丙酚、氯胺酮、巴比妥類、苯二氮卓類等11項涉及GABA或NMDA受體相關的全麻及鎮靜用藥。但同時FDA指出：“對於需要手術或其他痛苦和緊張程序的患者，包括幼兒和孕婦，全身麻醉和鎮靜藥物是必需的。在美國，妊娠晚期需要全身麻醉的手術只在需要時進行，且很少持續3小時以上。我們建議，在這種情況下，懷孕婦女不應該在懷孕期間延遲或避免手術和程序，因為這樣做會對自己和嬰兒產生負面影響。同樣，對於3歲以下兒童的手術，如果有必要的話，不應該延誤或避免手術和程序。應考慮推遲在醫學上適當的年幼兒童進行可能的擇期手術。”
麻醉藥物對於幼兒來說真的有這麼“危險”嗎？
近年來，大量回顧性研究以既往接受全麻手術的兒童及嬰幼兒為研究對象，探討早期麻醉暴露對神經系統功能的影響。只有部分證據支持麻醉藥物對兒童及嬰幼兒CNS發育和認知功能存在長期影響。
前瞻性研究的結果也提示全麻對幼兒神經發育影響甚微。PANDA研究是哥倫比亞大學醫學中心聯手哈佛大學醫學院、Johns Hopkins大學醫學院以及美國多家醫院共同完成的一項大型多中心的臨床研究。從2009年開始納入病例，總共歷時六年，其主要研究成果於2016年發表在JAMA雜誌上，獲得了麻醉界的廣泛關注。PANDA研究通過詳盡的神經發育測試評估嬰幼兒全麻後的認知功能預後，採用同胞匹配，入組嬰幼兒均在3歲前行疝修補術，評價8~15歲時的認知功能與同胞兄弟姐妹的區別。主要結局指標全量表智商(full scale IQ)並未出現顯著差異，在成績、運動速度、處理速度、視覺空間、語言、注意力、執行能力等方面均無陽性發現，僅行為學上存在一些差異。
GAS研究是目前唯一比較嬰兒期不同麻醉方案對神經發育影響的前瞻性、多中心、隨機對照試驗。其分中心遍佈包括歐洲、美國、澳大利亞等國家和地區。2007~2013年，該研究納入28家中心行腹股溝疝修補術的722名新生兒，隨機分為區域阻滯組和七氟醚全麻組，評價其在2歲和5歲時神經發育情況。目前得到的階段性結論是，小於1小時的七氟醚暴露與神經阻滯麻醉相比，並不增加神經系統發育不良的風險。這個結果在2016年發表在LANCET雜誌上。值得一提的是，該研究仍在進行，研究者通過韋克斯勒學前兒童智力量表Ⅲ在5年後再次評估這些新生兒的神經功能預後，數據預計在今年發表，非常值得期待。
MASK研究的成果於今年6月正式在Anesthesiology雜誌中發表，作為全球範圍內三大評估全身麻醉對小兒神經功能影響的臨床研究之一，它的研究設計、方法和結果又是怎麼樣的呢？
摘要
背景：很少有研究使用全面的神經心理學評估手段探究兒童暴露於全身麻醉與其神經發育之間的關係。本項研究旨在證明3歲以下兒童多次暴露於全身麻醉將會導致不良神經功能結局。
方法：本研究採用傾向引導法的方式分別納入1994-2007年在明尼蘇達州奧姆斯特徳市出生、未經全麻暴露（對照）、曾單次暴露及多次暴露的兒童。這些兒童還需在其8至12歲或15至20歲時接受神經心理學測試。研究的主要結局指標是韋克斯勒簡化智力量表，次要結果包括綜合性的神經心理學評估和家長對兒童的行為學報告。
結果: 最終有997個兒童納入了本項研究 (對照組、單次暴露組、多次暴露組分別為411例、380例和206例)。通過對主要結局指標進行組間比較，研究發現不同全麻暴露次數的兒童評分結果間並無顯著差異，暴露組比對照組評分略低，其中多次暴露組較對照組低1.3分(95% CI, −3.8 to 1.2; P= 0.32) ，單次暴露組較對照組低0.5分(95% CI, −2.8 to 1.9; P= 0.70)。多次暴露組兒童加工信息速度以及精細運動能力方面降低，但單次暴露組與對照組無顯著差異。除以上兩方面外，其餘方面各組間並無顯著差異。在家長相關調查問卷的結果顯示，多次暴露組兒童的執行能力、行為學以及閱讀的問題增加。
結論：3歲以下兒童麻醉暴露並不會使兒童出現總體智力缺陷，但應對神經心理學評估結果謹慎解釋。次要結局指標提示多次麻醉暴露與特定兒童神經心理學方面變化相關，導致兒童出現行為和學習困難。
背景
早期動物實驗發現，全麻藥物會使幼年動物 (包括非人靈長類) 的神經功能退化，從而導致學習和行為學上長期的缺陷。已有大量的研究試圖在兒童患者中找到相似證據。雖然研究的效應量很小，許多觀察性研究也發現多次全身麻醉暴露可引起小兒行為和學習能力缺陷。然而目前僅有兩項研究對受試者進行了綜合性的神經心理認知評估。一項為非配對隊列研究，另一項雖然進行了很好的配對，但觀察人群僅納入了接受疝氣手術的患兒。因此，全身麻醉對小兒神經系統發育是否會會產生影響，目前仍未闡明。
來自梅奧醫學中心的David O. Warner等人開展了一項前瞻性配對設計的隊列研究，目的是探究3歲前多次暴露於全身麻醉的幼兒其神經發育是否會受到影響。
研究方法
納入標準：使用醫療病例系統篩選1994-2007年出生於明尼蘇達州奧姆斯特德市，且3歲以前定居在奧姆斯特德市或居住於在距離羅徹斯特25英里以內地區的兒童。納入的兒童需在其8-12歲（青春前期）或15-19歲（青春期）進行是否存在全身麻醉所致改變的相關評估。為減少混雜因素影響，首先篩選並納入經歷多次全麻暴露的幼兒，再通過頻率匹配法分別匹配納入單次暴露組與對照組的幼兒。
排除標準：存在嚴重的智力缺陷、英語水平差、自閉症、痙攣性腦癱等情況的兒童。
主要結局指標及其選擇：
對相關量表進行了分析和篩選後確定主要結局指標為韋克斯勒簡化智力量表（Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, WASI）
數據分析：應用逆概率加權法對結局指標進行加權處理，應用線性迴歸模型評估了自變量與結局指標之間的關係。採取雙側檢驗、Bonferroni 校正，規定P值<0.05有統計學意義。
結果
研究初步篩選出19296名兒童，其中3106名兒童參與MASK研究，最終納入了997名兒童，其中包括對照組411例（26%），單次暴露組308例（35%），多次暴露組206例（43%）。
下表彙總了對照組、單次暴露組及多次暴露組的基線數據。除了患兒父親的受教育程度、患兒的分娩方式以及一些綜合性診斷有細微的差別外，其餘數據的組間比較均未發現統計學差異。
研究還比較了單次暴露組與多次暴露組間麻醉相關的情況，在總麻醉時長方面，單次暴露組與多次暴露組分別為45分鐘和187分鐘，多次暴露組中2/3的患兒接受過超過2小時以上的全身麻醉。
患兒接受手術的類型彙總如上圖所示。最常見的為耳鼻喉手術（42%），心臟手術和神經外科手術總共只佔到4%。
該研究的主要結局指標是韋氏簡易智力評分，總體來說，暴露組評分低於對照組，多次暴露組又比單次暴露組評分稍低，然而該結果並沒有顯著的統計學意義（P>0.05）。
對於次要結局指標，暴露組（不論次數）幼兒其執行功能行為評定量表（BRIEF）評分、科羅拉多學習困難問卷閱讀分表（CLDQ）評分均高於對照組，說明曾暴露於全身麻醉的兒童的執行和閱讀方面的問題顯著增加。此外，多次暴露組的兒童行為學評分（CBCL）較對照組有顯著的增高，表明多次全麻的暴露可能會導致患兒的行為學發生不良改變（信息處理速度和精細運動協調能力的下降），而單次全身麻醉對患兒則無此影響。
結論
該研究結果表明，3歲前進行麻醉和手術並不會對兒童總體智力的發育產生不良影響。次要結局指標中的相關結果（執行能力、閱讀能力的下降及行為學改變）需要謹慎分析，全身麻醉過程可能產生一種微妙的、特定的損傷模式，這種損傷模式如何對幼兒學習和行為產生影響，未來還需進一步研究。
討論
該研究存在著一定的侷限性，雖然前期納入時通過傾向性評分處理了一部分偏倚因素，但手術方式和麻醉過程的影響未能規避。尤其是對於次要結局指標相關結果的評估，造成差異的原因也有可能是不同手術方式帶來的應激及疼痛程度所導致的，這些因素也有可能是影響神經發育的原因之一。同時，由於次要結局指標結果的收集需要家長和孩子的配合，選擇性偏倚也同樣不能避免，也會影響研究的結果。
編譯者總結
面對問題，我們如何應對？
神經系統是人體內最為複雜的系統，影響其發育的因素數不勝數。疾病本身、手術部位、手術及麻醉的時間等因素紛紛以不同的形式對患兒神經系統產生潛移默化的影響。對於3~4歲以下的兒童，手術醫生應該和麻醉醫生、家長一起評估手術的必要性，儘量推遲那些不必要的、不威脅生命的手術，同時減少全身麻醉的次數和時間，也避免使用不必要的麻醉藥物。
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