近期熱映的電影《我不是藥神》，很可能是今年最有價值的中國影片。劇情改編自真實事件：徐崢飾演的保健品店主在一群癌症患者的懇求下，成了某種印度產「救命藥」的總代理商，由此捲入生活和法律的漩渦中。
《我不是藥神》劇照
「救命藥」需要代購，已經成了中國重病患者無奈的選擇。從印度、土耳其、孟加拉、以色列購買的仿製藥，正源源不斷流入中國。
同一種藥品，國內「正版」原研藥的價格，常常是印度仿製藥價格的十倍以上。新聞報道稱，一家印度代購商月流水可以達到 700 萬元人民幣。
仿製藥，為什麼印度行，中國不行？很多人將此歸咎於專利法和加入 WTO 導致的醫藥專利壁壘。
但事實上，這並非主要原因。真正的問題在於，在中國開發仿製藥，從頭到尾都舉步維艱。
仿製藥，專利壁壘不是事
專利壁壘的確廣泛存在於製藥行業。比如《我不是藥神》中化名「格列寧」的格列衛，是白血病人們的救命藥，自誕生之日起就自帶專利。
格列衛是一種直接推動了人類進步的藥物。它可能是人類歷史上第一種真正的「靶向藥物」。
從發現靶點到 2001 年獲批上市，格列衛的「出生」整整耗費了五十年，製藥企業諾華投資超過 50 億美元，直接成就了 5 位美國科學院院士，還催生了兩項足以獲得諾獎的重大發現。
格列衛這樣的研發週期和投入，如果沒有專利，估計就再也沒有企業願意生產了。所以，它的價格也非常驚人。
2015 年，瑞士產的原版格列衛，100mg * 60 片一盒定價 23500 元，根據不同的適應症，夠用兩週至兩個月不等。在中國，由於獨特的關稅、定價和銷售制度，它的價格更加驚人。即便是在鄰國印度，原廠格列衛的價格也在一萬人民幣左右。
不過對印度人而言，原版藥價格高昂並不十分要緊，因為印度實行了一套獨特的制度來保證仿製藥的生產，使得印度成為世界公認的仿製藥第一大國。仿製藥不是「假藥」，它是「仿製」其他專利藥進行研發和生產的正規藥物。
印度低藥價不僅造福本國人民，也造福了難以負擔高藥價的外國人，印度仿製藥出口已逐步產業化。
一提到「為什麼中國仿製藥不行」，很多分析就將專利壁壘當作問題的關鍵，搬出印度曾經長期對外國藥品專利的不支持，以及對國際「藥品專利強制許可」的執行力度。
所謂「藥品專利強制許可」，簡單來講，就是當重大公共健康危機發生——比如說傳染病、發病率高的重大疾病，而該國又沒有能力生產「救命藥」時，就可以通過一系列法律框架和談判，強行取得專利。
但很少有人注意到的是，印度為仿製藥提供的法律制度性支持，中國法律制度並非沒有提供。
和印度一樣，中國也經歷過長期沒有專利相關法律法規的年代，以及有專利法但幾乎沒有執行的年代。1985 年第一版專利法根本沒有保護藥品。直到 1992 年，為了入世談判，中國出臺了一系列過渡性法規。2001 年加入世貿組織後，中國才有了規範的藥品專利法規。
「強制許可」也有法規支持。早在 2006 年 1 月，中國就通過了《涉及公共健康問題的專利實施強制許可辦法》。2015 年，衛計委又出臺了《關於印發中國癌症防治三年行動計劃（2015-2017 年）的通知》，其中提到：
按理說，中國可以擁有跟印度一樣強大的「藥品專利強制許可」談判能力。不過，由於各方利益難以平衡，這項規定在中國《專利法》頒佈 30 年以來，一次都沒有被實踐過。
事實上，在專利制度方面，中國的專利法和寬鬆的專利管理已經盡力了。就在今年，國務院還出臺了「20 號意見」，放寬了專利限制，鼓勵強制許可。
想要做仿製藥，專利甚至可以完全不是問題——最近的十年剛好是仿製藥的黃金時間，因為「專利斷崖」來了。
藥品專利的保護也有一定期限，一般是 6 年。2013-2020 年，全球每年專利到期品種平均超過 200 個，其中不乏明星品種。2014 年，全球有 326 個原研藥的專利到期，都可以合法仿製。
因此，中國難以造出廉價的仿製藥給患者使用，並不能怪到專利制度頭上。雖然中國化學藥品批號 95% 以上都給了仿製藥，但從品類、療效到價格，中國的仿製藥都奇怪地毫無優勢可言。
層層掣肘的中國仿製藥行業
在中國做新藥難，做仿製藥也難。做藥難，首先就難在藥企能力的不足。
為了說明這一點，首先要從製藥的生產流程說起。
製藥非一日之功，化工原料要經過一系列複雜的處理，這個過程中的產物叫醫藥中間體。最終得到的有效成分，稱為原料藥，也就是藥品中的有效成分。有了有效成分，我們還要把它提純，加入藥品輔料，做成真正的膠囊、藥片、注射劑。這是需要一整個產業鏈才能完成的事。
如果你要做一種仿製藥，除了把「正版」研究透，還要尋找合適的中間體、原料藥，以及藥品輔料了。而這些東西，大多數是由全國四千餘家中小型藥企生產的。
中國大多數原料藥和製劑藥企都是中小企業，「百強」的市場集中度大概只有 50% 左右，遠低於全球範圍內的 80% 左右。其中，很多企業連《藥品生產質量管理規範》（GMP 質量標準）和環保排汙的要求都達不到。
中國原料藥和製劑藥企數量統計。2016 年 GMP 質量體系「實裝上線」、環保嚴查運動之後，這些企業的數量一下銳減將近一千家。
企業規模上不去，獲得融資能力和研發能力也上不去。至今中國生產和出口量最大的原料藥，還是低端老四樣：維生素，食品添加劑、甜味劑，抗生素。這些「大路貨」佔據產能，同時帶來原料藥生產利潤低下、高端品種依賴進口的問題，形成惡性循環。
藥品輔料的問題更是一言難盡。
相比於美國 FDA 要求仿製藥的輔料達到和藥品相同的標準，中國的藥品輔料生產和使用基本上沒有規範。雖然早在 2006 年中國就出臺過《藥用輔料生產質量管理規範》（藥輔 GMP 標準），但這個標準是非強制的，疏於管理、無人監督。
藥品輔料，就是澱粉、膜衣、崩解劑、黏合劑、膠囊殼等等，幫助你更好地咽藥和發揮藥物作用的成分。
別小瞧藥品輔料的作用。一顆好的膠囊能夠決定一粒藥是在口腔、胃裡還是腸道里準確地散開，進而直接影響仿製藥的藥效。一顆糟糕的膠囊則可能來自鉻超標的工業明膠。
2014 年中國發生毒膠囊事件，約 9000 萬粒有害膠囊流入市場。
當原料齊備，你的仿製藥終於可以研發製造了。這時候你需要解決的核心難題就來了：怎麼確定仿製藥和原來的藥物效果一樣？
仿製藥可不是「假藥」，做仿製藥和開發新藥一樣，都需要規範的研發、生產、審評。光把藥品的「物質」照樣造出來還不夠，還需要保證「一致性」——藥理上一樣，對人體的作用也一樣。
然而，就在幾年前，中國仿製藥的一致性評價標準還是一片混亂。
比如，要審評「一致性」，首先得確定用來參照的原版藥物是什麼，專業名詞叫「參比製劑」。要仿製阿莫西林，就得從全世界那麼多品牌的阿莫西林裡選擇一種，才能有標準。
中國報備參比製劑的正式制度長期缺席。即便報備了，也有可能不能獲得原研藥企業的支持，甚至因為原版藥退市完全買不到藥。國內還出現過某品種的參比製劑公佈太晚，導致 43 家企業集體「抄錯對象」的慘案。
▍文件出來後，43 家企業發現自己集體跑錯了路。
因為審評制度和標準上的缺失，長期以來，國產仿製藥安全而低效，參比製劑混亂、晶形和劑型隨便、輔料業餘、療效無把關，除了肯定含有宣稱的成分，其他一切都是不確定的。
2008 年後，中國多次抽查了當時市面上合格的國產仿製藥，與原研藥進行「體外溶出曲線」的對比，發現幾乎所有的國產仿製藥都和原研藥相去甚遠。
▍體外溶出曲線研究，可以在體外模擬人體對藥物的溶解吸收情況。如果仿製藥和原研藥的溶出曲線差異太大，則療效非常可疑。
好在，2013 年，中國終於出臺了仿製藥一致性評價制度。溶出曲線已經納入了評價「藥學一致性」的重要指標。雖然技術標準極不完整，但總歸是一大進步。
但別以為這就完了，因為後面還有更棘手的「生物等效性」的檢驗難題。
要審評仿製藥的「生物等效性」，就很可能需要通過臨床試驗這一大難關。
而最難的還在後面：
2006 年國家藥監總局局長鄭筱萸因鉅額受賄被執行死刑後的十年裡，中國的醫藥審批一直謹慎行事，壓量、拖期、能不批就不批。結果十年後，忽然到來的醫藥風口讓中國的監管部門措手不及。
▍鄭筱萸鉅貪數百萬，批准多種「假藥」上市。瀋陽一家殺鼠滅蟲劑廠商將其姓名註冊成了品牌，表示對貪官的痛恨。
2015 年，中國負責藥品審評的官員一共只有一百多人，需要面對一萬多件新藥、仿製藥、醫療器械和進口藥物的臨床和上市申請，以及數千件補充申請和備案。
監管者的解決辦法是：想方設法把你們打回去。
於是就有了 2015 年 「731 公告」中著名的積壓與拖延條款，以專利期屆滿時間設卡，將很多已經排到了審評門口的仿製藥直接趕回家：
好消息是，在不斷的降積壓手段之後，我們藥品註冊申請的積壓項目，終於從 2015 年高峰時的近 22000 件，降到了 2016 年底的 8863 件，並在之後的一年中繼續下降。
好了，費盡千辛萬苦，你的仿製藥終於通過了審評。
據估算，一個仿製藥要在中國走通這個正規流程，至少需要 500 萬到 1000 萬人民幣——這還不算各級尋租、積壓拖延的成本。
由於做藥難，中國的仿製藥整體上並不便宜。
比如易瑞沙（吉非替尼，Iressa），由阿斯利康研發，是用於非小細胞肺癌的靶向藥物。2016 年國家藥品價格談判之後，原版 250mg * 10 片／10 天量的零售價是 2358 元。
易瑞沙在中國的專利已經在 2016 年 4 月到期，隨後大批國資企業開始仿製。2017 年 2 月，齊魯藥業的首仿品種「伊瑞可」獲批上市，10 天量的價格是 1850 元。
如果去代購印度版的仿製易瑞沙，10 天量約合 211 元。當然，它在中國算「假藥」。
用上救命藥，依然不容易
如前所述，救命藥即便在中國成功仿製，也很難人人買得起，一時半會指望不上。不過，中國人還有一根救命稻草：國家藥品價格談判，即由政府出面，向原產藥企壓低售價。
截至去年，累計談判成功藥物共有 39 種，基本上降價幅度都在「打五折」以上。
以最成功的替諾福韋（Viread）為例。這是一種由吉利德開發的乙肝一線用藥，進入中國時的價格是 1500 元 300mg * 30 片（一月量）。2016 年，替諾福韋的專利有效性被幾家中國企業起訴。經過幾輪複雜的拉鋸，法院判決替諾福韋所有專利無效，大批國產仿製藥擠進戰場。
同年，替諾福韋參與了國家價格談判，直接降價 67%，變成 499 元一個月，僅略高於印度版本。
不過，國家藥品價格談判的滯後性，使印度仿製藥依然具有強大競爭力——現在，國內的患者已經開始從印度、老撾和孟加拉代購副作用更小的「替諾福韋二代」TAF 了，代購價大概只有 400 元一個月。
而且，即便原版藥品在國家談判後降價了，或者有廠家真的生產出了良心價的國產仿製藥，你也不一定能用得上。
▍行業網站「華招醫藥網」總結的各省對國家談判藥品的態度。
而且，國家醫保藥品目錄平均五年才更新一次。
雖然形勢在逐漸好轉，但在未來的幾年中，國產平價救命藥仍將是可望不可及。中國患者代購印度「假藥」的困局，仍將持續下去。
不要忘了，依據檢方的不起訴決定書，「藥神」的原型陸勇之所以被法律寬恕，首要因素是因為其替病友代購的行為全部是無償幫助，未收取任何額外費用，因此未被認定為銷售行為。
▍陸勇，《我不是藥神》主人公的原型，因幫助自己和其他患者代購印度仿製藥，成為新聞人物。
如果病友信賴的代購者不再是陸勇這樣完全無償的完美被告人，所購藥品依然被中國法律定義為「假藥」，那麼代購者仍必然構成刑法上的銷售假藥罪而身陷囹圄。
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