近日，復旦大學生命科學學院服部素之研究員與上海交通大學醫學院於燁研究員、蘭州大學基礎醫學院王銳院士研究團隊利用晶體結構、電生理記錄及計算建模等手段，發現受ATP調控的P2X3受體與其變構調節藥物的相互作用機制。4月18日，研究成果以 “Druggable negative allosteric site of P2X3 receptors” 為題在線發表於《美國科學院院報》（Proc Natl Acad Sci U.S.A）。
人源P2X3受體與AF-219複合物的晶體結構
P2X受體是受胞外ATP調控的陽離子通道，在突觸傳導、聽覺、痛覺及免疫調節等生理活動中有著重要作用。P2X受體可以作為解決某些疾病的靶點蛋白，目前有許多針對P2X受體的藥物正在開發，但只有四種抑制P2X受體的小分子藥物（AF-219, AF-130, AZD9056和GSK1482160）進入臨床試驗階段。其中，AF-219作為P2X3受體的變構調節配體是針對難治性慢性咳嗽的藥物，在二期臨床試驗中有著很好的表現。以受體的變構調節位點為靶點設計的藥物具有高特異性和較低的毒性，但是由於目前對於P2X受體的變構調節位點及機制瞭解有限，一定程度上限制了精準靶向的藥物設計。
為了揭示P2X受體的變構調節機理，服部素之研究員及其合作團隊用X射線晶體衍射方法解析了人源P2X3受體與AF-219的三維晶體結構。研究揭示了AF-219與P2X3受體的left flipper (LF)、lower-body (LB)和dorsal fin (DF) 結構域間的作用機制，證明了AF-219可以通過該位點與P2X3受體結合抑制P2X3受體的LF、LB和DF結構域的變構，從而抑制其與ATP結合導致的胞外陽離子內流，初步解釋了P2X受體的變構調節分子機制。該研究結果極大提高了發現新的候選藥物的可能性，也為基於靶點結構設計藥物提供了關鍵信息。
復旦大學生命科學學院服部素之研究員、上海交通大學醫學院於燁研究員、蘭州大學基礎醫學院王銳院士為本文的共同通訊作者，復旦大學生命生命科學學院王垚、黃亦辰和上海交通大學醫學院汪津、崔雯雯為本文的共同第一作者。服部素之研究員得到中組部千人計劃（青年）、科技部重大研究計劃（青年項目）、國家基金委等基金項目的支持。
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