KRAS 基因是人類腫瘤中最常見的致癌基因，然而四十年來，幾乎所有靶向藥在它面前都紛紛折戟。近期，一系列新藥數據出爐，這個「不可成藥」的靶點或將成為歷史。
KRAS 簡介
KRAS 蛋白是由 KRAS 基因編碼的一種小 GTP 酶，它屬於 RAS 超蛋白家族，是細胞生長的重要調節蛋白，一旦 KRAS 被激活後，可以激活多條信號通路，促進細胞的增殖。
KRAS 是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結腸癌和 25% 的肺癌。最常發生基因突變的位點是第 12、13 和 61 位密碼子，其中以 12 位密碼子的突變最為常見。
科學家們曾經嘗試多種方式來研發針對 KRAS 突變的小分子抑制劑，但均以失敗告終。KRAS 一度成為最不可能成藥靶點的代名詞。
柳暗花明
近年來，基礎科學研究發現，KRAS 基因 12 號密碼子上突變產生的半胱氨酸（Cys），能以共價鍵靶向結合特殊的小分子化合物，並填滿一個可擴張的疏水結合口袋。這樣一來，KRAS G12C 突變體就會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和細胞增殖。這一發現代表著直接抑制 KRAS 活性的嘗試獲得了首次突破，因此受到了醫學界的廣泛關注。
2019 年，針對 KRAS 靶點的藥物治療出現了兩項重大突破，雙箭齊發，使「不可成藥」靶點將成為歷史。
AMG510
2019 年世界肺癌大會（WCLC）上更新了 AMG510 的臨床數據，13 名可評估的 NSCLC 患者接受每日 960 mg 劑量治療，54% 達到 PR，DCR 為 100%。FDA 已授予 AMG 510「快速通道」用於治療經治的具有 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者。
在所有劑量組的 34 名 NSCLC 患者中沒有觀察到劑量限制性毒性，也沒有導致停藥的不良事件，只有 9 名患者（26.5%）發生了 1/2 級不良事件，3 名患者（8.8%）發生了 3 級不良事件（貧血和腹瀉）。目前 27 名患者持續接受治療中。
MRTX849
Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功開發了針對 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑 MRTX849。臨床前研究中，MRTX849 在阻斷 KRAS 依賴性信號轉導和癌細胞活力方面具有很高的效力。
近日，Mirati 公佈了 MRTX849 的 1/2 期臨床試驗結果，吸引了全球範圍的熱切關注。臨床試驗招募了 17 例腫瘤患者，其中包括 10 例 NSCLC 患者，4 例 CRC 患者，3 例其它癌症類型患者。他們接受每日 150 mg Qd 到 600 mg Bid 的 5 種不同劑量 MRTX849 的治療。
12 例可評估患者中，MRTX849 對 KRAS G12C 突變體的抑制表現出了高效性和高度特異性：
- 最高劑量治療組中，3/5 的 NSCLC 患者，和 1/2 的 CRC 患者達到 PR，其它患者病情穩定。
- 所有劑量治療組中，3/6 的 NSCLC 患者，和 1/4 的 CRC 患者達到 PR。
- 藥代動力學數據表明，600 mg Bid 的劑量能夠達到或超過完全抑制 KRAS G12C 信號通路的水平。
- NSCLC 患者的治療時間為 6.7-38.6 周，CRC 患者的治療時間為 9.9-30.1 周。
歷經四十載，不可成藥的靶點終於迎來突破，這為全球腫瘤患者帶來福音。相信在不太遙遠的未來，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面，誰會摘得頭冠，讓我們拭目以待。
本文首發: 腫瘤時間
參考文獻：
1. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1
2. https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/09/amgen-announces-new-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-in-larger-patient-group-at-wclc-2019
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