中國實用內科雜誌
實至名歸 用者為尚
觸目驚心—大數據下糖尿病腎病的治療現狀
糖尿病治療的最終目的是預防和減少各種併發症，在過去20年間，糖尿病的大血管併發症風險大幅降低（急性MI風險降低67.8%，卒中風險52.7%，下肢截肢風險降低51.4%）但發生終末期腎病（ESRD）風險降低僅28.3%[1]。
隨著糖尿病人群的增加，由糖尿病導致的腎臟疾病越來越多。2010~2015年我國三級醫院3530萬例住院患者病因分析顯示，從2011年開始，住院患者中糖尿病相關腎病比例超過慢性腎小球腎炎，且二者差距呈逐年擴大趨勢[2]。最新中國腎臟疾病年度科學報告[3]：全國887,816住院患者中，糖尿病引起的慢性腎臟病發病率位居首位（約26.96%）。因此，對糖尿病腎病進行早期診斷、預防與延緩DKD的發生發展，對改善糖尿病腎病患者預後具有重要意義。
圖1 中國腎臟疾病年度科學報告
防微杜漸—糖尿病腎病的預防和診斷
經典的糖尿病腎病主要是高血糖導致的腎小球病變，突出臨床特徵是蛋白尿，蛋白尿也是診斷和分型的標準，一般伴發視網膜病變，病理改變主要是腎小球病變為主。後續發現高血糖不僅可以引起腎小球病變，還可以損傷腎小管、腎間質、腎血管等多個部位，這些部位的損傷並不一定出現蛋白尿。尿蛋白陰性的糖尿病腎病主要表現是eGFR<60mL/（min·1.73m2）時蛋白尿常陰性，一般無視網膜病變，常為腎小管、腎間質、腎血管病變[4]。指南建議糖尿病腎病常根據尿白蛋白/肌酐比值ACR增高或eGFR下降、同時排除其他慢性腎臟病而做出的臨床診斷。
一般來說，1型糖尿病患者發生DKD時病程多超過5~10年。但是，2型糖尿病患者則可能在確診時已經出現腎臟損傷。大量研究都表明白蛋白尿做為腎臟損傷的標誌物，代表著腎臟的早期損傷，同時也是糖尿病患者血管內皮損傷的敏感指標。HOPE、LIFE以及Framingham Studies等臨床試驗表明只有尿白蛋白/肌酐比值在2mg/g以下，才能歸於所謂的正常範圍內。在這個閾值以上的白蛋白尿與顯性蛋白尿，心肌梗死和心血管疾病的發生率密切相關。上述數值換算為尿白蛋白濃度約為1~2μg/mL，實際上已接近實驗室檢測最低限度。所以在臨床中，白蛋白尿的量無關多少，只有存在都意味著腎臟和心血管疾病發生風險的增加，除了數值外，更應關注白蛋白尿的開始時間。因此確診2型糖尿病後每年應至少進行一次腎臟病變篩查，包括尿常規、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血肌酐（計算eGFR）。在未能檢測尿白蛋白/肌酐比值的醫院或社區中心，可以採用微量白蛋白尿定量檢測來評估患者的腎功能情況。
追本溯源—糖尿病腎病的綜合管理策略
首先預防糖尿病腎病的最佳策略是預防糖尿病本身，對於已發生糖尿病患者，良好的血糖控制可預防或延緩糖尿病腎病的發生。對於DKD患者，血壓、血糖、血脂、蛋白尿多因素綜合干預，將帶來更良好的心腎獲益。
對於伴白蛋白尿的患者，建議血壓控制＜130/80mmHg；T2DM伴高血壓且UACR 30~300mg/g的患者首選ACEI類或ARB類治療；對於高危患者：LDL-C控制＜2.6mmol/L，極高危患者：LDL-C控制＜1.8mmol/L，臨床首選中等他汀類調脂藥物起始治療；2019中國糖尿病腎病防治指南也明確提出，對確診DKD的非妊娠成年患者目標HbA1c＜7%；eGFR<60 mL/(min ·1.73m2)，建議控制目標HbA1c≤8%。
一旦罹患糖尿病腎病，臨床上面臨的主要問題是降糖難度大，血糖波動大，低血糖風險高。由於腎糖生成減少、腎臟代謝變差、口服降糖藥清除減少等多種因素導致低血糖風險增加；此外腎臟損傷進一步影響對葡萄糖的處置，引起胰島素抵抗，抵抗程度與腎功能呈線性負相關[5]，進一步增加高血糖的發生風險。治療2型糖尿病合併CKD的理想降糖策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發生的風險，同時避免一些更嚴重的副作用如誘發乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風險。
大量既往研究都表明，雙胍和磺脲類降低糖化幅度1%~1.5%，顯著高於其他口服降糖藥。過去部分臨床醫師對糖尿病合併CKD的患者棄用二甲雙胍的做法是不正確的。二甲雙胍在降低血糖的同時，還能減輕體質量、降低全因死亡率和心血管事件死亡率。無特殊禁忌情況下，全球各大指南均推薦二甲雙胍作為降糖治療的首選藥物，但要根據腎功能情況調整劑量。
2015年歐洲腎臟最佳臨床實踐（ERBP）頒佈了糖尿病合併慢性腎臟病3b期以上的診療指南[6]，其中指出除格列喹酮、吡格列酮、利格列汀在CKD1-5期（包括透析患者）全程可無需調整劑量使用外，其他降糖藥物的選擇需要酌情減量或停藥（見圖2）。
圖2 口服降糖藥用於不同腎功能分期
（2015 ERBP指南）
這是因為多數口服藥主要經腎臟排洩，當腎功能不全時，腎小球濾過率下降，排洩途徑受阻，易造成藥物或其代謝產物在體內蓄積，導致低血糖、乳酸酸中毒等不良反應。格列喹酮平均半衰期1.5小時，在體內不易蓄積；腎臟排洩率僅5%，不增加腎臟負擔，其藥代動力學不受血糖、年齡、腎功能的影響[7]正常人與腎損傷的糖尿病患者對糖適平的排洩無差異。一項研究[8]表明老年男性T2DM早期腎病（尿白蛋白排洩率（UAE）≥30 μg/mg，血肌酐（SCr）<177.8μmol/L）經格列喹酮治療2個月後血糖各指標顯著下降，研究結果顯示不升高患者尿氮素（BUN）、SCr、UAE。甚至UAE明顯降低，SCr水平呈下降趨勢，內皮素（ET）、血栓因子2（TXB2）降低，一氧化氮（NO）濃度、前列腺素F1α（PGF1α）升高，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集，改善腎血管收縮狀態，糾正缺血和炎症，增加腎血流量，實現腎功能改善作用[9]。
糖尿病腎病患者使用多藥聯合降糖可增加低血糖風險，尤其是使用胰島素，故應高度警惕。上海第一醫院開展的一項研究[10]，選取了確診的2型糖尿病早期腎病患者86 例，病程6年以上尿白蛋白排洩率20~200μg/min，隨機分為格列喹酮組、格列喹酮聯合中效胰島素組、預混胰島素組，經過16周的臨床觀察，三組患者的 HbA1C均比治療前明顯下降，組間無統計學差異，此外格列喹酮聯合中效胰島素組低血糖發生人次低於預混胰島素組。
最新的研究顯示SGLT2可以顯著延緩糖尿病腎病進展，但由於該類藥物普及率很低，在常用藥物中合理選擇降糖藥物，減少蛋白尿，綜合管理血壓、血脂，對於延緩糖尿病腎病的進展，更好的改善患者預後具有重要意義。
參考文獻
[1] N Engl J Med, 2014, 370(16): 1514-1523.
[2] L Zhang. New England Journal of Medicine, 2016, 375 (9): 905a.
[3] Luxia Zhang. Kidney International Supplements, 2019, 9: e1–e81
[4] 張志芳, 李全民. 中華糖尿病雜誌, 2017, 9(8): 473-475.
[5] Kobayashi S, et al. Am J Kidney Dis, 2005, 45(2): 275-280.
[6] Guideline development group. Clinical NephrolDial Transplant, 2015, 30(Suppl2): ii1-142. DOI: 10.1093/ndt/gfv100.
[7] Malaisse WJ. Gliquidonecontributes to improvement of type 2 diabetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical trial data. Drugs RD, 2006, 7(6): 331-337.
[8] 李春霖, 龔燕平, 田慧. 中國藥物應用與監測, 2005, 2(3): 6-8.
[9] 李耀, 李鵬宇, 汪海東, 等. 中國糖尿病雜誌, 2001, 9(5): 314, 270.
[10] 陳娟娟，等. 藥物與臨床, 2010, 7 （18）: 81-82.
作者簡介：李全民，主任醫師、教授、博士生導師。火箭軍總醫院內分泌科主任。中華醫學會糖尿病學分會委員，全軍內分泌專業委員會副主任委員，北京醫學會糖尿病學分會副主任委員，北京醫師協會內分泌醫師分會副會長，中華糖尿病學會神經併發症學組副組長，中央軍委保健委員會會診專家。
中國實用內科雜誌
實 至名歸
用 者為尚
點擊“在看”，推薦給大家吧！
閱讀更多 中國實用內科雜誌 的文章
