Nature -- 脂類代謝調控骨骼祖細胞命運決定的新機制

撰文 | 阿童木

脊椎動物的骨骼發育可分為膜內成骨和軟骨內成骨兩種形式，其中軟骨內成骨是體內大部分骨骼發育與形成的主要方式。軟骨內成骨發生時，間充質細胞首先在骨組織發育部位聚集並分化為軟骨原細胞並形成軟骨原基，軟骨原基發育形成生長板，介導骨骼的生長。經過一系列的分化、增殖、成熟和凋亡等過程後，軟骨細胞發生分化並分泌不同的細胞外基質，逐步被骨組織所替代。這一過程在幼年期持續進行，成年後生長板軟骨細胞耗竭，骨骼停止生長，而關節軟骨細胞則保持未分化狀態, 維持關節的靈活運轉【1】。

超負荷壓力與勞累易導致骨骼損傷，此時機體會激活骨膜內的骨骼祖細胞並啟動發育性軟骨內成骨過程，最終完成受損骨骼的修復【2】。近年來研究發現，軟骨內成骨過程受到包括BMP、TGF-β、Wnts和Notch等在內的諸多信號通路的精細調控，其中轉錄因子Sox9能夠調節軟骨發生和生長板軟骨細胞分化等過程，是軟骨內成骨的關鍵調控因子【3】

近日，比利時魯汶大學Geert Carmeliet教授團隊在Nature雜誌發表長文Lipid availability determines fate of skeletal progenitor cells via SOX9，揭示了骨癒合過程中，細胞外脂類水平決定了軟骨內成骨過程，而低脂條件下的轉錄因子FOXO通過調節Sox9的表達影響了骨骼祖細胞的命運決定。

研究伊始，作者探究了軟骨的無血管特性是否影響了骨骼祖細胞的命運決定。通過將有活性的自體骨組織移植入股骨受損的小鼠體內以誘導骨膜驅動的癒合反應，作者發現靠近宿主-移植骨邊界的骨膜細胞會形成軟骨，而中心細胞則直接分化為成骨造骨細胞。此外，骨膜細胞不會促進骨癒合組織的血管形成，但由於骨膜細胞能夠將血管吸引至骨癒合處，因此會極大程度地促進血管向內生長。在血液供應受限情況下，骨骼祖細胞發生軟骨化而非成骨性分化，以確保骨癒合的完成。骨骼癒合過程中血管會不斷帶來營養成分和生長因子等物質，利用骨癒合計算模型，作者證明血管提供的營養物質能潛在地調控骨骼祖細胞的分化。

隨後，作者利用骨骼祖細胞體外模型研究了營養因素對骨骼祖細胞細胞命運的影響。營養脅迫、低氧或血清剝奪會導致祖細胞或骨膜細胞中SOX9顯著上調，而在上述細胞中敲低Sox9會使細胞受到營養脅迫（或血清剝奪）後存活率下降，這表明骨骼祖細胞能通過上調Sox9水平快速適應營養脅迫。血清是細胞生長所需脂類的主要來源，利用骨骼祖細胞體外模型和胚胎蹠骨培養的類器官模型，作者發現低脂血清處理會顯著上調祖細胞中的SOX9，且會促進骨膜細胞的軟骨分化，而外源脂類處理會在一定程度上挽救上述表型。因此，

最後，作者研究了骨骼祖細胞中的脂類是如何影響SOX9水平的。血清剝奪後的轉錄組測序及後續的轉錄因子結合分析表明，轉錄因子FOXOs能在脂類匱乏時調節Sox9的表達水平。在骨癒合過程中，FOXO信號受脂類水平的負調控，FOXO1和FOXO3a等FOXO分子對骨骼祖細胞介導的軟骨形成和存活必不可少。

綜上所述，脂類含量是軟骨內成骨的決定因素，低脂水平下轉錄因子FOXO被激活後與Sox9啟動子結合並促進其表達，代謝調控因子SOX9能通過抑制FAO調節軟骨細胞代謝，使軟骨細胞適應無血管的特殊微環境。本研究有助於我們理解脂類代謝與營養微環境在骨骼細胞命運決定中的重要作用。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2050-1

製版人：珂

參考文獻

1. 楊冠, 楊曉. TGF-β 超家族在軟骨發生, 發育和維持中的作用. 遺傳, 2008, 30(8): 953-959.

2. Roberts S J, van Gastel N, Carmeliet G, et al. Uncovering the periosteum for skeletal regeneration: the stem cell that lies beneath. Bone, 2015, 70: 10-18.

3. Long F. Building strong bones: molecular regulation of the osteoblast lineage. Nature reviews Molecular cell biology, 2012, 13(1): 27-38.

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關鍵字: 魯汶 遺傳 脊椎動物