有人曾說，“2019年可能是過去十年裡最差的一年，但卻是未來十年裡最好的一年。”2019年一開年，兩個重磅併購交易就開啟了“買買買”模式：百時美施貴寶計劃以740億美元收購Celgene，禮來公司計劃以80億美元收購Loxo Oncology。
“2019年併購會繼續增加。”禮來董事長兼首席執行官David A. Ricks預測道，“規模並不一定是收購最重要的因素，相反，它可能會破壞更多的價值（比如說研發），重要的是資產的差異化。”
他進一步指出，規模較小的生物製藥公司上市後，在將自己的藥物商業化方面表現出喜憂參半的結果，而生物製藥公司的市值也出現了下滑。抱團取暖，是否才是熬過這寒冬的不二法門？
那麼，2019年有哪些生物製藥公司可能會被收購，GEN近日總結盤點了一份名單：
1# Alexion
定位：專注於罕見病創新藥
地點：馬薩諸塞州波士頓
網站：www.alexion.com
去年年底，Alexion通過兩筆pipeline建設交易引起了轟動，包括計劃以12億美元收購Syntimmune，以及與Dicerna合作的6.37億美元合作，以發現和開發RNA干擾（RNAi）治療補充劑介導的疾病。公司公佈的2018年GAAP每股收益（EPS）投資者指導意見（每股虧損8美分至每股26美分之間），因此外界再次猜測，Alexion的收購時機已經成熟。
考慮到Alexion 2018年250億美元的市值，Sanford Bernstein分析師Ronny Gal將Alexion視為“Goldilocks”，即一個完美的收購對象，規模不是太大，也不是太小。對於安進來說剛剛好，因為其要延伸和加強pipeline。
Bret Jensen則表示，對Alexion來說，另一個合理的買家應該是BioMarin，因為兩家公司都專注於罕見疾病的治療，而BioMarin本身也是一個長期被關注的收購目標。
Jensen指出，Alexion有一個重磅炸彈藥物Soliris®（eculizumab），治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）、非典型溶血性尿毒症綜合徵（aHUS）和全身性重症肌無力（gMG）。 此外，Alexion開發的Soliris升級版Ultomiris®（ravulizumab）於2018年12月21日獲得FDA批准，價格低於Soliris（超過500,000美元），為458,000美元。
12月10日，扎克斯投資研究公司（Zacks Investment Research）將三大製藥公司列為潛在買家：羅氏(Roche)、輝瑞(Pfizer)或諾華(Novartis)，它們都可能有興趣收購Alexion。
2# Alnylam
定位：RNAi療法
地點：馬薩諸塞州劍橋市
網站：www.alnylam.com
Alnylam在2018年8月創造了生物製藥的歷史，當時FDA批准了該公司的Onpattro™（patisiran），這是首款RNA干擾（RNAi）藥物。隨後，該藥物也得到了歐盟的批准。
Alnylam2018年第三季度創造了50萬美元的收入和125個病患啟動治療後，OnPattro在2018第四季度獲得了1100萬-1200萬美元的淨收入。全世界約有550名患者在第四季度接受了Onpattro的治療，其中200多名患者在美國和歐盟。
投資者希望Alnylam能夠充分利用這段輝煌的歷史和早期業績找到買家。市場觀察家、資深的生物製藥營銷主管Barry Cohen認為，賽諾菲應該是一個潛在買家，其子公司在2014年購買了價值7億美元的Alnylam股票。
扎克投資研究公司的Kinjel Shah也指出，賽諾菲是潛在的收購者，Alnylam還有兩個後期pipeline：急性肝卟啉症（AHP）的潛在治療藥物givosiran；與The Medicines Company合作開發治療高膽固醇血癥的藥物inclisiran。
2018年9月，Alnylam公佈了Givosiran III期臨床試驗enVision中獲得了積極的中期結果，顯示尿氨基乙酰丙酸（ALA）顯著減少，ALA是AHP的生物標誌物。
至於inclisiran，The Medicines Company在2018年10月份表示，在對安全性和療效數據進行第四次計劃審查後，獨立數據監測委員會建議針對inclisiran的三項III期臨床試驗（ORION 9，ORION 10和ORION 11）繼續進行，而不作任何修改。
3# Amarin
定位：專注於開放創新療法改善心血管健康
地點：愛爾蘭都柏林
網址：www.amarincorp.com
2012年，Amarin的魚類源性產品vascepa®（icosapent ethyl）獲得FDA批准，將其作為飲食的輔助品，以降低嚴重高甘油三酯血癥成人的甘油三酯水平。
在2019年第一季度末之前，Amarin計劃在美國提交一份補充的NDA，以擴大Vascepa的適應症——III期臨床研究Reduce-it™試驗所示，其有心臟保護作用。2018年9月24日，Amarin在芝加哥舉行的2018年美國心臟協會科學會議上公佈了Reduce-it的非常積極的頂線結果，隨後在11月10日公佈了額外的試驗數據。
Amarin表示，Vascepa在Reduce-it研究中達到了主要終點，首次發生的主要不良心血管事件（MACE）相對風險降低了25%，同時，Vascepa也達到了關鍵的次要終點，包括心血管死亡減少20%，心血管死亡、非致命性心臟病發作和非致命性卒中的複合風險減少26%。
數據公佈的當天，Amarin股價從前一交易日的2.99美元飆升至12.40美元。據StreetInsider 1月10日報道，輝瑞正準備收購Amarin，兩家公司對此沒有發表評論。2018年10月16日，總部位於聖地亞哥的投資基金L&F Capital Management的創始人Luke Lango指出，雖然Amarin的市值約為60億美元，但其擴大治療人群的潛力可能會影響估計超過5000億美元的市場。
Lango表示，“Amarin的市值如此之低，治療方法如此巨大的突破，以及如此巨大的全球機遇，對於像安進、瑞金和賽諾菲這樣的大型生物科技公司來說，是一個非常有吸引力的併購目標。我覺得收購很快就會實現，即使沒有實現，Amarin的股票仍有很大的火力向更高的方向發展。”
4# BioMarin Pharmaceutical
定位：專注於罕見性疾病的新藥研發
地點：加利福尼亞州聖拉斐爾
網站：www.biomarin.com
生物製藥行業的觀察人士長期以來一直將BioMarin視為收購目標。在J.P.摩根第37屆醫療保健會議期間，BioMarin董事長兼首席執行官Jean-Jacques Bienaimé強調了今年的發展和監管里程碑，包括2019年下半年通過加速批准途徑提交一份針對血友病A的基因治療因子valoctocogene roxaparvovec（“val rox”或BMN 270）的生物製品許可申請。BioMarin還希望在年底前獲得的vosoritide治療患有軟骨發育不全兒童的 III期研究的頂線結果。
此外，BioMarin希望歐盟委員會批准Palynziq®（pegvaliase）注射用於治療16歲及以上患有苯丙酮尿症（PKU）的患者。歐洲藥品管理局人用藥品委員會預計將在第一季度發表諮詢意見。 BioMarin表示，如果獲得批准，其2019年收入有望增加7000萬至1億美元。
在沒有提供2019年指導的情況下，BioMarin重申其2018年的預測，預計銷售額為14.7億美元至15.3億美元，比2017年增長12％至16.5％，以及1.15億美元至1.65億美元的淨虧損，這就解釋了為什麼該公司仍然是收購目標。然而，BioMarin表示，到2020年，它將從其目前批准的七種產品中獲得20億美元的總收入。
“對於希望增加藥品供應並抵禦與專利到期和競爭相關的收入下降的大型製藥公司而言，這是一項相對低風險的收購，”股票分析師Jeff Reeves1月10日說道。
5# Clovis Oncology
定位：專注於開發和商業化新型抗癌藥
地點：科羅拉多州博爾德
網站：www.clovisoncology.com
2018年12月，葛蘭素史克以51億美元收購Tesaro，導致生物技術股票觀察人士猜測其他聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的開發商很快就會找到買家，其中一家就是Clovis Oncology。以前有報告表示，激進的股東Armistice Capital敦促該公司的管理層尋找買家。Armistice Capital在11月5日的監管文件中披露，它已成為Clovis的第二大股東，擁有9.8％的股份，通過支付1.165億美元將其所有權增加到515萬股。
雖然Clovis的PARP抑制劑則落後於競爭對手，其產品Rubraca®（rucaparib）收入在2018年第一季度至第三季度從一年前的3850萬美元增長到6500萬美元，但其產品收入增長了69％，而。例如，去年前九個月，Tesaro的PARP抑制劑Zejula®（niraparib）已累計銷售達1.69億美元。Lynparza®（olaparib）已為阿斯利康創造了4.38億美元的銷售額，併為商業化合作夥伴默沙東帶來了1.26億美元的利潤份額。
“隨著葛蘭素史克收購Tesaro，Clovis將成為唯一的獨立PARP開發商，我們認為它是2019年最有可能的被收購的目標，”Gabelli分析師Jing He表示。此外，他還預測了該公司的三個“最感興趣”的潛在買家：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、賽諾菲（Sanofi）和羅氏（Roche）。
對於Clovis的買家來說，一個可能的吸引力是Rubraca在治療BRCA突變陽性晚期前列腺癌II期研究TRITON2獲得的初步強勁療效數據。在25例攜帶一種BRCA1/2基因突變的RECIST/PCWG3可評估患者中，Rubraca治療的客觀緩解率為44%。45例前列腺特異性抗原應答可評估的BRCA1/2突變患者中，Rubraca治療的前列腺特異性抗原（PSA）應答率為51.1%。
6# 吉利德科學
定位：致力於研究、開發抗病毒藥物
地點：加州福斯特城
網站：www.gilead.com
1月3日，百時美施貴寶公司宣佈計劃以740億美元收購Celgene，這項計劃旨在建立一個免疫學和炎症、心血管疾病，尤其是腫瘤學領域的“強國”。這一重磅交易引發了市場觀察人士的猜想，即許多其他大型生物技術公司正在準備收購，特別是吉利德科學。將於3月1日成為吉利德董事長兼首席執行官的Daniel O'Day，將帶領公司在今年晚些時候取得更好的結果，恢復銷售渠道和強大的臨床數據。吉利德已經準備好 “迴歸”。
吉利德目前正在等待JAK1抑制劑filgotinib的額外陽性數據，該藥與Galapagos共同開發，在去年9月公佈的治療對既往接受生物製劑應答不足或不耐受的成人中度到重度活動性類風溼性關節炎患者III期臨床研究FINCH 2中達到了主要終點。吉利德還計劃在今年上半年宣佈其非酒精性脂肪性肝炎（NASH）候選藥物selonerstib的II期和III期結果。
加拿大皇家銀行資本市場的Michael Yee將吉利德列入了候選人名單，其中還包括Alexion，Biogen和Vertex。
7# Global Blood Therapeutics（GBT）
地點：加利福尼亞州南舊金山
網站：www.gbt.com
Global Blood Therapeutics（GBT）正“沐浴”在投資者的光芒中，這與其12歲及12歲以上患者口服、每日一次鐮狀細胞病候選體素受體voxelotor（原GBT440）的III期臨床結果積極有很大的關聯。
2018年12月3日，GBT在美國血液學會（ASH）第60屆年會上發表研究結果表示，在血紅蛋白氧親和力調節抑制HBS聚合（HOPE）試驗（GBT440-031）中，voxelotor達到了其主要終點。在治療後24周，900mg劑量組和1500mg劑量組分別有33%和65%的患者血紅蛋白水平增加＞1g/dL，安慰劑組為10%。
投資者對這一好的臨床消息做出了回應， GBT股價在公告當日上漲48％，從前一個交易日的31.54美元上漲至46.62美元（1月18日股價收於48.87美元）。Wedbush分析師Liana Moussatos預計，Voxelotor將於2020年8月上市，2020年銷售額將達到4010萬美元，到2023年銷售額將超過10億美元。
血紅蛋白的臨床意義和統計學意義上的顯著增加導致FDA同意GBT計劃，即在加速批准途徑下提交針對voxelotor的NDA。在J.P.摩根第37屆醫療保健會議上，GBT表示已安排與該機構進行NDA之前的會議，之後計劃在2019年下半年提交NDA。
同樣在J.P. Morgan上，GBT表示，它預計將於2021年啟動inclacumab的一項關鍵性臨床研究，該藥是一種新型人源P-選擇素單克隆抗體，用於治療SCD患者血管阻塞性危象（VOC）。2018年8月，GBT從羅氏公司獲得了授權，作為回報，公司向羅氏支付了200萬美元的預付款，以及可能高達1.25億美元的里程碑付款以及版稅。
8# Incyte公司
地點：特拉華州威明頓市
網站：www.incyte.com
Incell的市值約為126億美元，是大型生物技術公司中規模較小的公司之一。鑑於其暢銷的JAK抑制劑Jakafi®（Ruxolitinib），這使得該公司成為一個潛在的被收購目標，該公司在2018年第三季度突破了10億美元的淨產品收入門檻。
Jakafi是一種首創的口服JAK1/JAK2抑制劑，已獲批適應症包括真性紅細胞增多症和骨髓纖維化，並且可能收穫FDA的第三個適應症類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD），預計在2月24日獲得審查結果。這有助於重新點燃業界對Incyte的收購興趣，以及與Eli Lilly合作的關節炎治療baricitinib的其他適應症的前景。據悉，Eli Lilly已經在系統性紅斑狼瘡中啟動了該藥物的III期試驗，並在治療重度斑禿開展了II/III期臨床。
9# Neurocrine Biosciences
定位：專注於治療與神經和內分泌有關的疾病藥物
地點：加利福尼亞州聖地亞哥
網站：www.neurocrine.com
當Neurocrine出現在GEN 2017年的收購目標清單上時，該公司正在等待FDA關於Ingrezza批准，一個月後，Ingrezza（valbenazine）獲批用於遲發性運動障礙治療。
此後，在與Abbvie合作後，Neurocrine用於治療子宮內膜異位症的 Orilissa®（Elagolix）獲得了FDA批准。Orilissa於2018年7月獲得授權，成為專為中度至重度子宮內膜異位症疼痛婦女研製的第一種也是唯一一種口服促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑。
雅培2010年同意與Neurocrine合作開發Elagolix。截至2018年9月30日，里程碑付款高達4.8億美元，2018年9月30日當天，里程碑付款高達1.15億美元。
“通過收購，AbbVie可以完全用於Orilissa，而無需支付特許權和未來適應症的里程碑費用，”獨立投資分析師兼賓夕法尼亞州立大學投資者公司的作者Aaron Levitt表示。
Levitt表示，鑑於Ingrezza的業績和市值，AbbVie收購Neurocrine也是有道理的。 Neurocine在J.P.摩根第37屆醫療保健大會上宣佈，該藥物2018年銷售額為4.09億美元，是2017年（1.166億美元）的3倍多。
“Ingrezza正在迅速成為Neurocrine的搖錢樹。這將填補AbbVie收入流中一個利基漏洞。”vitt補充道。
當然，並非所有Neurocrine的新聞最近都是積極的。因為Ingrezza的另一種適應症——兒童和青少年中度至重度抽動穢語綜合徵的II期臨床研究bt-Force Gold的研究失敗，Neurocrine的市值縮水至75億美元。實驗表明，與安慰劑組相比，第12周時，Ingrezza沒有達到耶魯大學全球抽搐嚴重程度量表總抽搐評分基線的主要變化終點。
10# Portola
定位：專注於治療血栓和其他血液疾病的創新療法
地點：加利福尼亞州南舊金山
網站：www.portola.com
Portola在2018年迎來了好消息：12月31日，FDA批准了該公司的大規模第二代Andexxa®[凝血因子Xa（重組）]製造工藝的預先批准補充，允許在美國進行廣泛的商業發佈。
Andexxa於2018年5月在FDA加速批准途徑下首次獲得批准。用於因危及生命或不受控制的出血而需要逆轉抗凝治療。如果沒有生產流程，它不太可能產生可觀的銷售額；2018年第一季度至第三季度，Andexxa的淨產品收入剛剛超過1000萬美元。Portola總裁兼首席執行官Scott Garland在一份聲明中表示，“美國2017年就有約14萬名住院患者因Xa因子抑制劑相關出血入院。”
據一位生物技術股票觀察人士稱，這一重大需求也可能引發對Portola的收購興趣：對於像輝瑞、百時美施貴寶和強生公司這樣的大型抗凝劑製造商來說，這將是一個小型而合乎邏輯的收購。
End
參考資料：1）10 Takeover Targets to Watch in 2019
2）GEN丨2019年生物製藥領域十大併購目標
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