7月9日，清華大學生命學院李蓬課題組在《糖尿病》（Diabetes）期刊在線發表題為《脂滴、過氧化物酶體和線粒體通過CIDE-ATGL-PPARα通路協同作用調控脂肪細胞能量代謝》（Coordination Among Lipid Droplets, Peroxisomes and Mitochondria Regulates Energy Expenditure Through the CIDE-ATGL-PPARα Pathway in Adipocytes）的研究論文。該工作利用小鼠模型、細胞和分子生物學手段闡述了脂滴-線粒體-過氧化物酶體協同作用調控脂肪細胞能量代謝的機制。
脂肪細胞的脂代謝在維持全身的脂穩態中起到重要作用。脂肪細胞中脂肪的過多積累會導致肥胖（obesity），而脂肪細胞脂肪積累的缺陷則導致脂肪的異位儲存於其它臟器，如肝臟和心臟等（lipodystrophy），二者均導致機體脂代謝紊亂而引起一系列代謝性疾病，如胰島素抵抗、脂肪肝和炎症反應等。脂滴是細胞內儲存脂類的重要細胞器。脂滴的動態變化（生成、融合、長大、降解）和脂代謝疾病的發生密切相關，而脂滴的動態變化和其他細胞器如線粒體、內質網、自噬體的關係也不清楚。儘管脂滴是一種在不同物種和不同細胞類型中都存在的細胞器，它更為豐富地分佈在脂肪細胞中，因此脂肪細胞是研究脂滴與其它細胞器互作的重要細胞類型。
圖1. Cidea和Cidec的缺失導致線粒體和過氧化物酶體增加
Cidea和Cidec蛋白在脂肪細胞中高丰度表達，並且都能夠定位於脂滴表面，參與脂肪細胞的能量代謝。在該研究中，以Cidea/Cidec蛋白為研究對象，作者闡述了脂滴和其他細胞器的協同作用模式，以及該協同作用對脂肪細胞和機體全身代謝的影響。首先，研究者構建了多種動物模型，發現Cidea和Cidec雙敲除小鼠代謝率明顯增加，其白色脂肪組織和褐色脂肪組織脂積累明顯下降，脂肪組織中脂滴明顯變小，雙敲除小鼠的胰島素敏感性顯著提高。
對其肪組織進行基因表達譜分析，發現缺失Cidea/Cidec後脂肪組織基因表達譜發生明顯改變，其中脂肪酸氧化磷酸化相關的通路明顯增加；進一步的細胞生物學的檢測發現，Cidea和Cidec雙敲除脂肪細胞中線粒體和過氧化物酶體的數目明顯增多，脂肪酸的氧化代謝明顯增加。該研究顯示脂滴作為細胞內的重要細胞器，其代謝的變化可以在基因水平上改變細胞的代謝狀態，並通過增加線粒體和過氧化物酶體的功能來實現脂肪酸的水解-釋放-氧化過程。該研究闡述了脂滴-線粒體-過氧化物酶體的協同作用在脂解-脂肪酸氧化中的重要作用。
進一步分子機制分析，Cidea和Cidec的缺失導致脂肪降解酶ATGL活性上升、遊離脂肪酸增多，遊離脂肪酸作為配體激活PPARα及其下游的過氧化物酶體和線粒體通路，導致脂肪消耗增加。
圖2. CIDE-ATGL-PPARα調控脂肪細胞代謝示意圖
由於脂肪細胞脂滴豐富，尤其白色脂肪細胞中的單室大脂滴佔據了細胞的90%的比例，其它細胞器丰度低，使得在脂肪細胞中研究脂滴與其它細胞器的互作有一定難度。本研究巧妙地藉助肥胖背景下的Cidea和Cidec均缺失的小鼠（ob/ob/Cidea-/-/Cidec-/-）及其脂肪細胞為研究模型，呈現了能量代謝非常旺盛的模式下，白色脂肪細胞和褐色脂肪細胞能量代謝的同時啟動，同時這些細胞內脂滴-過氧化物酶體-線粒體三者間的協同作用，極大地提高了脂解、脂肪酸氧化及氧化磷酸化過程，從而調控了機體全身代謝的影響，為代謝性疾病的防治提供新的思路。
清華大學生命學院博士後周林康和博士生鬱苗為本文共同第一作者，李蓬院士和徐俐博士為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、膜生物學國家重點實驗室以及清華-北大生命科學聯合中心的資助，並得到清華大學生物醫學測試中心的大力支持。
論文鏈接：
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2018/07/03/db17-1452
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