近日（4月22日），渤健（Biogen）發佈了公司2020年一季度（Q1）財務報告，報告期內公司總收入35.34億美元，相比去年同期小幅增長1%，環比上季度（2019Q4）下降4%。然而除了公司財務狀況外，該報告最為引人關注的是渤健更新了其阿爾茨海默症（AD）新藥aducanumab的狀態，並提出將原計劃於2020 Q1進行的生物製劑許可申請（BLA）推遲到Q3。
消息發出後，Biogen股價下跌12%，市值蒸發64億美元。
AD新藥研發難度驚人，作為目前最接近上市的AD潛在新藥，aducanumab研發歷程可謂“步步驚心”。
Aducanumab（BIIB037）是一種用於治療早期阿茲海默症的藥物。通過合作研發及授權協議，2007年百健從Neurimmune公司處獲得該藥授權。該藥物是一種人源化單克隆抗體（mAb），從沒有認知功能障礙或認知下降異常緩慢的老年人B細胞庫中提取而得。
新的希望
2016年，渤健在Nature上發表了一篇名為The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease的文章，介紹了aducanumab 1b期臨床研究結果，該研究共入組165名輕度AD患者（125人完成臨床試驗），分配於對照組和1，3，6，10mg/kg用藥組。
結果顯示，aducanumab對腦部β-澱粉樣蛋白斑塊的清除呈時間和劑量依賴。54周時，用藥組SUVR（standarduptake value ratio）顯著下降而對照組沒有變化。此外，CDR-SB和簡易精神狀態檢查表結果顯示，接受aducanumab治療一年後臨床病程減緩，其中以10mg/kg用藥組最為明顯，這和Aβ清除的結果一致。Aducanumab 1b期臨床結果的成功，重燃市場對Aβ假說的熱情。
自此，Aβ靶點重回戰場，重新吸引了包括羅氏、禮來在內的巨頭玩家。2017年10月，百健還曾再向Neurimmune支付1.5億美元以換取在未來銷售額中更高的分成比例。
屢戰屢敗
好景不長，禮來和羅氏的Aβ抗體solanezumab與gantenerumab均遭失敗，雖然兩家公司屢敗屢戰，但幾經嘗試後兩款藥物分別於2016年和2018年再度宣告失敗。此後，羅氏選擇重啟關鍵III期臨床，但在今年2月研究還是未能達到主要終點，gantenerumab再告失敗。
作為最近一輪Aβ靶點風潮的引領者，渤健命運也沒有多少不同。去年3月，渤健/衛材（Eisal）共同宣佈終止aducanumab的兩項三期臨床試驗，分別為ENGAGE和EMERGE。原因是獨立數據監察委員會在彙總並分析了試驗數據後認為，該藥物對於阿茲海默症及其引發的輕度認知損傷沒有改善作用，簡而言之“這藥沒有用”。
也許是出於早前渤健所表現出的樂觀情緒，當III期臨床失敗到來，市場猝不及防。最終導致渤健市值蒸發30%。此次失敗還被評為2019年上半年製藥行業最慘痛失敗之首
向死而生？
令人意想不到的是，2019年10月底，渤健/衛材宣佈計劃向美國FDA遞交aducanumab的上市申請（BLA），並將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。彼時渤健表示計劃於2020年Q1遞交BLA申請。
原因是在宣佈終止臨床試驗後，渤健對包含更多患者的數據集進行了分析，發現EMERGE臨床試驗中，10mg/kg劑量組能夠顯著改善患者認知能力，與此同時， ENGAGE臨床試驗中，持續接受劑量為10mg/kg治療組的部分患者的認知能力也得到了提高，具體來說，接受該劑量的患者在在認知和功能指標，如記憶、定向和語言方面顯著獲益。
消息傳出，aducanumab仿若重獲新生。雖然諸多專業分析人士依然對aducanumab保持懷疑，但渤健股價短時間內就回歸2019年3月時暴跌前的水平。
重回迷惘
然而，人們沒能等來aducanumab遞交BLA的消息，目前渤健將與FDA pre-BLA會晤的日程推遲兩個季度，但“夜長夢多”，市場對aducanumab前途的擔憂是顯而易見的。
上週，GlobalData曾指出aducanumab的申請和審評審批將超出預期時間。在一份報告中，GlobalData表示，由於COVID-19風險，許多AD藥物臨床試驗存在延遲風險，原因為患者們被告知需要在疫情期間保持社交距離和自我隔離。
此外，今年2月，渤健會議上出現的聚集性感染案例也影響了項目運作。渤健研發部門主管AI Sandrock博士在一次電話會議上承認：“公司一直計劃在BLA之前與FDA舉行一次會議。團隊中的一些成員感染了COVID-19，給工作帶來了挑戰。“
如果此次延遲僅僅是因為疫情這種不可抗外界因素，對渤健來說倒也是一件好事。然而疫情影響可能只是次要的。渤健兩位高管表示，儘管疫情給公司帶來了較大壓力，但延遲的主要原因出於目前數據的高度複雜性，需要進行額外的處理。渤健CEO Michel Vounatsos表示，“我們最優先級需要解決是申請的質量問題，其次才是時間。“
目前，渤健表示已經已開始提交申請表格，並計劃於今年夏天與FDA舉行初步的會議。Vounatsos表示FDA對公司進行了鼓勵並表示會議將以標準形式進行。此外，渤健還將啟動一項針對aducanumab的redosing研究。
總結
對於疫情集中爆發事件的處理，使得外界對渤健的批評聲不斷。而到今天，已經可以確定疫情已經影響到了渤健的主要業務板塊和重要候選藥物資產。Vounatsos表示，疫情造成的不確定性給公司的生物製藥業務和短期財務帶來了無法量化的風險。
事實上，渤健不僅在Aβ靶點治療AD上承受巨大壓力，在其另一重點研究領域BACE（β澱粉蛋白裂解酶）抑制劑方面情況也並不樂觀。早先禮來/阿斯利康（ lanabecestat）、默沙東（verubecestat）、強生（atabecestat）的BACE抑制劑光榮犧牲。2019年7月，安進/諾華也宣佈終止其BACE1抑制劑CNP520（umibecestat）的關鍵性II/III期臨床研究。
同Aβ靶點類似，BACE抑制劑賽道上拼到最後的還是渤健。但在2019年9月，渤健/衛材宣佈將停止其BACE抑制劑elenbecestat（E2609）的兩個III期臨床試驗。根據數據安全監察委員會建議，MISSION AD1和AD2兩個研究由於風險大於收益應該停止。同時停止的還有elenbecestat II期臨床Study 202的長期觀察部分。自此，BACE抑制劑可謂全軍覆沒。
花旗集團分析師表示，“看來，AD的漫長拉鋸依然持續，渤健此次推遲上市計劃日程的時間點並不好，尤其是在很多投資者本就對AD並沒有什麼信心的時候。“此外，根據一份來自於Jefferies的投資者報告顯示，預計aducanumab PDUFA難以落在2021年，而Wolfe Research分析師Tim Anderson則預計藥物批准時間可能延長到2022年。
AD之難，期間變數不得而知。
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3.Biogen會議新冠病毒確診及疑似病例破百，相關病例已輸入中國
4 The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease, .Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T. et al/Nature 537, 50–56 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19323
4.Biogen Alzheimer’s Drug Hits Delays Caused by Data, Covid-19,By Riley Griffin and Bailey Lipschultz/Bloomberg Technology
5. Biogen aims for Q3 aducanumab filing, quashing expectations of a 2020 nod, Amirah Al Idrus/FiercePharma
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