SARS-CoV-2和SARS-CoV具有79.6％的序列同一性，利用相同的受體ACE2並引起類似的急性呼吸綜合徵。
因此，在開發SARS-CoV-2疫苗時，應參考對SARS-CoV免疫應答研究的重要見解。至關重要的是，儘管通常認為抗體滴度與保護性有關，但根據報道，SARS患者的高抗體滴度和早期血清轉化與疾病嚴重程度相關。抗體反應的質量和數量決定了結果。高親和力抗體可通過識別特定的病毒表位來引發中和作用（圖1a）。中和抗體能夠在體外阻斷病毒進入、融合或釋放。在體內，中和抗體可以在沒有其他介體的情況下發揮作用，儘管中和流感病毒需要Fc區。能夠識別出SARS-CoV病毒刺突蛋白的受體結合域的中和抗體可以阻斷宿主細胞的ACE2受體與病毒的結合。靶向HR2結構域的中和抗體可以阻斷刺突蛋白介導的病毒融合。此外，中和抗體可以與其他免疫成分相互作用，包括補體、吞噬細胞和自然殺傷細胞，輔助清除病原體，吞噬細胞還可以增強抗體介導的SARS-CoV清除。但是，在極少數情況下，病原體特異性抗體會加重病理進程，導致“抗體依賴性增強”（ADE）現象。
靶向病毒刺突蛋白的中和抗體可阻止病毒與受體ACE2結合
儘管抗體通常有保護作用，是有益的，但登革熱病毒和其他病毒的ADE現象早有報道。在SARS-CoV感染中，通過與不同免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞和B細胞）表面表達的Fc受體（FcR）結合而介導ADE現象。SARS-CoV特異性抗體可能會促進病毒進入表達FcR的細胞（圖1b）。該過程會是否表達ACE2、內體pH和蛋白酶，表明ACE2和FcR介導病毒進入細胞的途徑是不同的。沒有證據表明ADE會促進SARS-CoV在受感染宿主中的傳播。
中和抗體引起的ADE現象
實際上，通過ADE效應感染巨噬細胞，病毒不能有效地複製和脫落。相反，病毒-抗體免疫複合物的內化可以通過FcRs激活髓樣細胞促進炎症和組織損傷。通過該途徑進入細胞的病毒會與Toll樣受體（TLR3、TLR7和TLR8）結合（圖1c）。通過ADE感染SARS-CoV的巨噬細胞中TNF和IL-6水平升高。在感染SARS-CoV的小鼠中，ADE與抗炎細胞因子IL-10和TGFβ的水平降低，促炎趨化因子CCL2和CCL3的水平升高。此外，編碼SARS-CoV全長刺突蛋白的改良牛痘安卡拉疫苗免疫非人類靈長類動物會促進肺泡巨噬細胞活化，導致急性肺損傷。
非中和性抗體引起的ADE現象
抗體的保護作用與致病作用
多種因素決定了抗體是中和病毒並保護宿主，還是引起ADE和急性炎症，包括抗體的特異性、濃度、親和力和同種型。編碼SARS-CoV 刺突蛋白和核衣殼蛋白的病毒載體疫苗在免疫小鼠中會誘發抗刺突蛋白和抗核衣殼蛋白的IgG抗體。但是，再次注射疫苗後，經核衣殼蛋白免疫的小鼠促炎細胞因子分泌顯著上調，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞肺浸潤增加以，及更嚴重的肺部病理。
類似地，針對S蛋白上不同表位的抗體誘導病毒中和或ADE的潛力有所不同。例如，對刺突蛋白的RBD結構域或HR2結構域有反應的抗體在非人靈長類動物中能誘導較好的保護性抗體反應，而對刺突蛋白其他表位具有特異性的抗體會誘導ADE效應。
體外數據表明，對於表達FcR的細胞，當抗體以低濃度存在時會發生ADE現象，但在高濃度時會衰減。同時，抗體濃度增加能阻止病毒進入宿主細胞來促進SARS-CoV病毒中和。而對於其他病毒，能夠阻斷受體結合的高親和性抗體往往不會誘導ADE。
在中和抗體的“多次打擊”模型中，病毒阻斷作用與包被病毒粒子的抗體數量相關，而病毒粒子的數量則受抗體濃度和親和力的共同影響。對西尼羅病毒（WNV）的包膜蛋白有較高親和力的單克隆抗體在致死劑量的病毒攻擊下，對小鼠中有更好的保護作用。對於給定濃度的抗體和特定的靶點，病毒粒子上的抗體結合的化學計量取決於抗體和抗原之間相互作用的強度。當化學計量低於中和閾值時，可能會誘導ADE。因此，較高親和力的抗體可以在較低濃度下達到該閾值併發揮更好的保護作用。
抗體同種型控制其效應功能。普遍認為IgM抗體更具促炎性，因為它可以有效激活補體。IgG亞類通過不同的FcR參與調節免疫反應。大多數FcγRs通過ITAM發出信號，但FcγRIIb的胞質尾端的ITIM介導抗炎反應。FcγRIIa和FcγRIIb的異位表達，而不是FcγRI或FcγRIIIa的異位表達，會誘導SARS-CoV感染的ADE。FcγRIIa的等位基因多態性與SARS病理相關，與僅能和IgG2結合的FcγRIIa的個體相比，與IgG1和IgG2都能結合的FcγRIIa的個體更容易患上嚴重疾病。
警惕抗體引發的ADE
疫苗研發
確定哪些疫苗和佐劑可以誘發針對SARS-CoV-2的保護性抗體反應至關重要。先前的研究表明，用滅活的全長SARS-CoV病毒免疫小鼠，用改良牛痘安卡拉病毒編碼的刺突蛋白免疫恆河猴，或者用編碼全長刺突蛋白的DNA疫苗免疫小鼠，在某種程度上可以誘導ADE或嗜酸性粒細胞介導的免疫病理，這可能是因為抗體的質量和數量都很低。
另外，我們需要考慮疫苗在老年人中是否安全有效。例如，雙重滅活的SARS-CoV疫苗並不能在老齡小鼠中誘導中和抗體反應。此外，儘管明礬佐劑雙重滅活的SARS-CoV疫苗在老齡小鼠中誘發更高的抗體滴度，但它偏向IgG1亞類而不是IgG2，這與TH2型免疫反應有關，但會導致嗜酸性粒細胞增多和肺病理。相比之下，對小鼠的研究表明，針對刺突蛋白RBD結構域特定表位的亞單位或多肽疫苗可賦予保護性抗體應答。此外，SARS-CoV減毒活疫苗可誘導老齡小鼠產生保護性免疫應答。
疫苗接種方式可能也會影響疫苗效力。與肌肉注射相比，SARS-CoV RBD的重組腺相關病毒疫苗經鼻給藥可以顯著提高肺粘膜IgA的滴度，並減輕SARS-CoV攻擊後的肺部病理。
隨著世界各地的研究人員和研究所共同加速SARS-CoV-2疫苗的開發，目前已有多種候選疫苗（包括核酸疫苗、病毒載體疫苗和亞單位疫苗）在臨床前和臨床試驗階段有。近期在COVID-19患者中的抗體反應研究表明，在出現症狀後的所有時間點，抗病毒核衣殼蛋白的IgM和IgG滴度都較高，但疾病預後較差。此外，較高的抗刺突蛋白和抗核衣殼蛋白的 IgG和IgM滴度與較差的臨床結果和較高的年齡相關，表明抗體在某些患者中可能有有害作用。但是，恢復的COVID-19輕度患者中有70％可以檢測到中和抗體，這些抗體會持續存在。因此，通過研究與疾病恢復而非惡化相關的抗體特徵將為疫苗研究中的抗體類型提供有價值的信息。
疫苗分類
總之，在SARS-CoV-2候選疫苗的安全性評估中應該充分考慮ADE。除了疫苗外，單克隆抗體也可以用來對抗這種病毒。與疫苗誘導的抗體不同，單克隆抗體可以在分子層面進行精確的工程改造。安全有效的中和抗體可以大規模生產，並在未來幾個月內交付給世界各地的人們。
參考資料：Iwasaki, A., Yang, Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19. Nat Rev Immunol (2020).
