鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑
在心力衰竭中的作用
Role of sodium-dependent
glucose cotransporter 2 inhibitors
in heart failure
劉德平
作者單位：100730 北京醫院心內科 國家老年醫學中心
通信作者：劉德平，電子信箱：[email protected]
研究發現，心力衰竭(heart failure, HF)是65歲以上老年人住院的首要原因之一，導致嚴重的臨床和經濟負擔，而鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-dependent glucose cotransporters 2，SGLT-2)抑制劑有降低HF發生的作用。SGLT-2抑制劑是一類兼有心血管獲益的口服降糖藥。目前，全球已有7個SGLT-2抑制劑上市，其中4個已經獲得美國食品藥品監督管理局批准、並在美國臨床應用，包括卡格列淨(canagliflozin，強生公司，2013年3月上市)、恩格列淨(empagliflozin，勃林格殷格翰和禮來公司，2014年8月上市)、達格列淨(dapagliflozin，阿斯利康和百時美施貴寶公司，2014年1月上市)以及埃格列淨(ertugliflozin，輝瑞和默沙東公司，2017年12月上市)，上述藥物的臨床試驗均顯示了SGLT-2抑制劑可減少HF發生率[1]。
01
SGLT-2抑制劑減少HF發生的臨床證據
恩格列淨心血管事件結局研究(EMPA-REG)於2015年公佈結果。該研究納入7 020例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者，經過3.1年隨訪發現，與安慰劑相比，恩格列淨可顯著降低HF住院風險達35%(P＝0.002)。卡格列淨心血管事件結局研究(CANVAS)於2017年公佈結果。該研究納入10 142例合併心血管疾病(65%)或心血管疾病高危(35%)的2型糖尿病患者，經過3.6年隨訪，與安慰劑相比，卡格列淨顯著降低HF住院風險達33%(HR＝0.67，95%CI：0.52～0.87)；在合併HF的2型糖尿病患者中，降低心血管死亡或HF住院風險達39%(HR＝0.61，95%CI：0.46～0.80)。卡格列淨真實世界研究(OBSERVE-4D)於2018年公佈結果。該研究納入4個美國行政索賠數據庫(US administrative claims databases)大於70萬例2型糖尿病患者，與其他SGLT-2抑制劑相比，卡格列淨組因HF住院的風險較低(HR＝0.39, 95%CI：0.26～0.60,P＝0.01)。達格列淨心血管事件結局研究(DECLARE)於2018年公佈結果。該研究納入17 160例2型糖尿病患者，約40%合併心血管疾病，約60%伴有心血管高危因素，平均隨訪4.2年，達格列淨組心血管死亡或HF住院複合終點下降17%(HR＝0.83，95%CI：0.73～0.95，P＝0.005)。
以上這些大型研究均支持SGLT-2抑制劑能減少HF發生，但存在很多侷限性：(1)HF並非上述研究預設的主要終點事件；(2)未描述HF的具體類型，是射血分數保留還是射血分數正常的HF；(3)基礎HF治療的藥物使用並不充分。
DAPA-HF是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的臨床研究，入選左室射血分數≤40%的NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級HF患者，伴(45%合併糖尿病)或不伴2型糖尿病，主要終點為HF加重(需住院或急診就診)或心血管死亡。經過18.2個月的隨訪，在充分的抗HF治療的基礎上，與安慰劑相比，達格列淨可顯著降低心血管死亡或HF惡化風險達26%(HR＝0.74，95%CI：0.65～0.85，P<0.001>65歲或≤65歲組、不同NYHA心功能分級、不同N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、是否使用沙庫巴曲纈沙坦和不同腎功能水平等亞組，均減少主要終點事件的發生。
此外，目前正在進行的一些研究，如EMPEROR Reduced入選超過3 600例缺血性心臟病或非缺血性心臟病合併射血分數減低HF患者，伴或不伴糖尿病，在常規治療基礎上，一組為安慰劑，一組為恩格列淨。入選的患者比DAPA-HF研究的射血分數更低，B型利鈉肽水平更高，該項研究接近完成。針對射血分數保留HF的研究有EMPEROR-Preserved(恩格列淨)和DELIVER (達格列淨)，探討SGLT-2抑制劑對射血分數保留HF的療效和安全性。隨著這些研究的揭曉，將可能會極大地拓寬SGLT-2抑制劑在臨床上的應用，特別是在HF治療領域。
02
SGLT-2抑制劑的心臟保護機制
01 利尿作用
SGLT-2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖共轉運體來促進尿糖排洩，同時也促進尿液中鈉的排洩。DAPA-HF研究發現，SGLT-2抑制劑達格列淨治療後，利尿劑的治療(劑量及種類)並沒有改變，且治療後NT-proBNP僅下降10%-15%，顯著低於袢利尿劑降低NT-proBNP的作用。既往研究發現，利尿治療本身並不改善預後，可能還會導致心血管事件和猝死的增加。但DAPA-HF研究顯示達格列淨能減少心血管死亡和猝死，這就難以用利尿作用解釋了(圖1)。
圖1 SGLT-2抑制劑可能的心臟保護機制[2]
02 降糖降壓作用
人體的葡萄糖在腎臟通過腎小球過濾後，大部分在腎小管經SGLT-2和SGLT1重吸收回到血液循環中。SGLT-2負責了其中90%的葡萄糖重吸收。當血糖在正常範圍時，SGLT幾乎重吸收所有葡萄糖。當血糖上升，經過濾的葡萄糖量超過腎臟最大重吸收能力時，葡萄糖則會被排洩到尿液中。但研究發現，對於伴或不伴糖尿病的患者，SGLT-2均能減少HF事件。SGLT-2抑制劑通過排鈉使血漿容量減少及改善動脈僵硬度，可使收縮壓/舒張壓降低約4～6/1～2 mmHg，血壓的下降可能在一定程度上能減少HF的發生。
03 促進酮體生成
既往研究研究發現，心力衰竭時血酮體水平及酮體的利用增加，給心力衰竭患者輸注酮體，可使心肌收縮力和心率增加。但在臨床研究中，使用SGLT-2抑制劑後並沒有發現心肌收縮力和心率增加，且這類藥物僅在糖尿病患者增加酮體水平。但DAPA-HF研究中，不管患者是否合併糖尿病均能從達格列淨治療中獲益[3]。
04 增加血紅蛋白水平
使用SGLT-2抑制劑後血紅蛋白的增加可能對冠心病合併HF患者有益，但DAPA-HF研究提示，不論是否合併冠心病，達格列淨的獲益是相似的[4]。有研究發現，HF患者血紅蛋白增加對整個病程並無益處。
總之，目前證據顯示，SGLT-2抑制劑能減少HF發生，改善預後，但具體機制可能十分複雜且並不完全知曉。
03
小結
基於目前SGLT-2抑制劑的循證醫學證據，2016年，歐洲慢性心力衰竭指南推薦SGLT-2抑制劑用於預防或延緩HF的發生以及延長2型糖尿病患者的壽命。2019年，中華醫學會心血管病學分會心力衰竭指南推薦SGLT-2抑制劑(恩格列淨或卡格列淨)能夠降低具有心血管高危風險的2型糖尿病患者的死亡率和HF住院率。2019年9月，ESC/ESAD指南推薦SGLT-2抑制劑在HF患者中使用，可以降低患者再住院率。
參考文獻
[1]Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT-2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials [J]. Lancet, 2019, 393(10166): 31-39.
[2]Wojcik C, Warden BA. Mechanism and evidence for heart failure benefits from SGLT-2 inhibitors[J]. Curr Cardiol Rep, 2019, 21(10): 130-142.
[3]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2019, 381(21): 1995-2008.
[4]Packer M. Lessons learned from the DAPA-HF trial concerning the mechanisms of benefit of SGLT-2 inhibitors on heart failure events in the context of other large scale trials nearing completion [J]. Cardiovasc Diabetol, 2019, 18(1): 129-132.
本文來源
劉德平. 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑在心力衰竭中的作用[J]. 中國心血管雜誌, 2020, 25(1): 1-3. DOI:
10.3969/j.issn.1007-5410.2020.01.001.
