核酸測量是怎麼回事?

核酸測量是怎麼回事?


一、科學始於測量


在COVID-19發展過程中,人們常見到一個專業名稱就是核酸檢測(本文建議更專業的說法是核酸測量),它是用於發現是否帶病毒的測量方法。本文將對核酸測量的原理從普通測量學角度進行解讀,不僅使普通人,而且使醫學專業人士更好地理解這種測量方法。本文同時要藉此機會闡明任何一個科學家都必須明白的道理:測量不僅是發現一個人是否帶病毒的方法,它其實是一切科學的基礎,因此,普通測量學就是一切科學最重要的一個根基。本文專業性較強,讀起來可能有些吃力,但認真讀完後你就理解了成千上萬學科裡最重要的內容。


二、人感官的缺陷與測量


當我們每天起床睜開眼睛,我們就在用自己天生的感覺器官在測量世界。沒有這樣的測量,就無法認識並在這個世界上生活,可說是寸步難行。但是,人類天然的感覺器官的測量存在很多問題,這也是為什麼古希臘創立科學的智者們都有一個共同的特點,就是全力批評和否定人的感官,甚至認為人的感官感知到的世界是騙人的、虛幻的。這種對人類感官的否定是促使古希臘在埃及文明基礎上發展出以數學和邏輯為基礎的原始科學動力之一。

人的感官的確是存在缺陷的,但這並不意味著它一無是處。事實上,一切科學的測量都必然存在誤差和缺陷,只是人的感官的缺陷對科學的認知的確存在一些根本性的問題。它們主要有以下這些:


1. 缺乏統一性


因為人和人感官的差異和主觀的偏向,會對同一個對象感覺不一樣。同一個聲音,有人覺得“很強、太吵”,有人覺得“很平常、很一般”。同樣的食物調料,有人覺得“太鹹”,有人覺得“很淡”。同樣的物體,有人說“很重”,有人說“很輕”......沒有統一的感覺結果,就沒法進行比較。因此科學的測量與人的感覺不同,首先就是有“計量基準”,這個在古代中國叫“度量衡”。有了計量基準,不僅一切測量結果都有統一的計量基準,而且都獲得了量化,可以進行數字化的精確比較。一切科學的測量結果,都是與統一的計量基準進行比較的倍數。


2. 量程、靈敏度和分辨力的有限


人的感覺無論在微觀上還是在宏觀上都是受限制的。其實任何科學的測量也都有這個問題,向上是量程的限制,向下是靈敏度或分辨力的限制。只是科學的測量儀器可以通過技術的改進而不斷擴展量程和靈敏度,雖然人的感官感知量程、靈敏度和分辨力通過一些訓練可以稍微提升一些,但從本質上說它們完全是人類生物進化的結果,幾乎不可能有顯著的持續擴展。這種感官的限制在感覺生理學上叫“閾限”。這只是各個專業術語的不同形成的不同學科裡的“方言”。所以,人的視覺空間分辨力最小取決於人眼視網膜中央凹附近的視錐細胞大小。如果兩個光點落在同一個視錐細胞上,人眼就無法分辨了。這個空間上感覺的“閾限”為1'的角度,也可以按普通測量學的語言說人眼的空間分辨力為1'。

因此,就需要藉助科學測量儀器和手段去擴展人類認知世界的量程、靈敏度和分辨力,減少誤差。

3.

感覺種類的有限


人有視覺、聽覺、觸覺、味覺、膚覺等少數幾種感覺器官,也就只能感知到這幾種物理現象。如果不借助科學測量儀器,我們無法認識到電磁波等人的感覺器官感知不到的物理現象。


三、學科方言的專業與普通話世界語的專業


耳鼻喉科的醫生可以說人耳對聲音頻率的感覺閾限為14Hz到2萬Hz,這是學科方言的專業,也可以說人耳對音頻的量程範圍是14Hz-20000Hz,這是“普通話”的專業術語。眼科醫生可以說人眼能感受到的最小光強度變化叫“差別感覺閾限”,這是方言的專業術語,也可以說光強分辨力,這是“普通話”的專業術語。

用普通話的專業術語有什麼好處,就是無論是行業內的還是行業外的人,你一說別人都明白了。但如果只說方言的專業術語,只有專業內的人才聽明白。給其他專業的人得解釋和翻譯一下別人才能聽明白。另外,普通測量學是經過最多學科測量實驗總結出來的,所有問題解決得最徹底。而在感覺生理學中把各種不同概念的感覺限性都用“閾限”來表達,理解起來就相當費勁。對於人感覺的誤差,方言專業術語有一部分是用“錯覺”來表達。但錯覺概念的研究遠遠不能覆蓋誤差的分析。色盲、中央凹處的盲點等用錯覺還稍微接近一點,但近視眼、青光眼等形成的視覺誤差增大,就不能完全用錯覺來表達。因此,採用方言專業術語導致不同學科間的分割,不僅會使各學科專業外的人理解起來困難更大,也會導致專業內的學者不能最充分地利用全部科學已有成果。

  • 考古學家說“探方”,別人一時就搞不明白。但如果說考古測量,啊,一下就明白了:靈敏度、分辨力、量程、誤差。就這麼幾個概念去套,不用考古學家解釋,全都清楚了。
  • 石油行業的人說“勘探”,別人半懂不懂,你說石油尋礦測量,啊,一下就明白了:靈敏度、分辨力、量程、誤差。還是這麼幾個概念套就行了。
  • 天文觀測,這個不太嚴格。最初的“觀”字來自視覺,因為最初是靠眼睛和望遠鏡來認識天文對象的。但現在,電磁波,宇宙射線甚至引力波都進入了天文領域。因此,叫天文測量,一下就全清楚了:靈敏度、分辨力、量程、誤差。不管接收什麼天文信號,還是這麼幾個概念。
  • 如果你說化學分析,儀器分析,不是化學專業的人就有點神秘。但是,如果說化學測量,啊,一下就全清楚了:靈敏度、分辨力、量程、誤差。你根本就不需要先成為化學專家,馬上就可以上手拿質譜儀、光譜儀等幹活了,而且可能幹得比這個專業的人還好。


......

就這麼幾個概念去套,全世界成千上萬的學科怎麼去搞科學研究全清楚了。現存的學科還存在什麼問題,也一眼就可看明白。

全球每年成百萬篇論文,有多少新東西嗎?99.9%以上是重複的。你用查重軟件查不出來,為什麼?把本來沒什麼新內容的東西編出更多的方言術語,編出更多的科學黑話,讓別的專業的人更難看懂,看起來貌似更專業,其實沒啥新東西。你用方言為基礎去進行研究,其完備性、精確性和效率,一定是會比用普通話更差的。因為普通測量學是集成和總結了全世界所有科學的研究成果,它一定比你任何單一學科的方法論更強。你用普通測量學的理論去看各個學科,很容易發現幾乎每個學科都有些遺漏或偏差的地方。如果沒有普通測量學的系統和嚴格地指導,單憑這些學科的專家自己去悟,幾乎不可能做到不遺漏的。

不要去從哲學或認識論上談什麼真理的相對性和絕對性,有限性和無限性......, 靈敏度、分辨力、量程、誤差,就這些概念把那些哲學和認識論的問題最精確地、可以用數據說話地完全解決了。

如果把全世界所有學科裡的方言術語改成普通話術語,就會發現95%以上的知識原來都是重複的。科學其實就只有兩門學科:數學和普通測量學,其他一切專業學科都不過是採用這兩門學科的知識在不同領域做幾道作業題而已。

要想搞清楚一個領域,一般最經典的那篇論文和經典著作是最重要的。例如要想理解量子糾纏,你得首先仔細讀明白愛因斯坦等三個人寫的論文(EPR佯謬就是用他們三個人的名字命名的,E:愛因斯坦、P:波多爾斯基和R:羅森)。然後是各個重要發展階段的論文,相當於各個階段的經典。這兩種論文一定要花力氣研究清楚。然後是一定階段權威學者綜述性的論文,他們往往會把這個領域的論文都讀得差不多了,他們的總結是比較全面的。然後隨便找些不管水平高低論文,讀讀他們前言發展情況介紹部分以及他們在論文中想說什麼,逐漸就會發現大家說得差不多了。再然後,這個領域的論文讀不讀都無所謂,基本都是重複的。每年全球160多萬篇論文中,能有個上千篇有新東西就算不錯了,再如果剔除方言術語故弄玄虛的部分,剩下有新東西的幾百篇撐死了。絕大多數都是為評職和拿博士畢業文憑稱寫的心得體會。不要以為只是中國這樣,國外包括科技最發達的國家也都是如此。


四、人類感官對測量的價值


通過感覺生理學的研究表明,除了有前面分析的幾個缺陷之外,人的感覺器官依然是相當重要的人類天然測量工具。它表現在以下幾個方面:

1. 科學測量的最後接收通道

一切科學測量結果最終還是要能被人的感官所接受,才能最終被人所認知。所以一切科學測量並不是絕對的只依靠科學測量儀器。科學測量儀器的測量過程,最終都把測量結果轉換成人的感官可接受的方式。因為人的視覺是最主要的天然測量工具,所以各種測量儀器最終往往是把測量結果轉換成人可看見的視覺結果。從最初的指針表到現在的屏幕顯示都是如此。

2. 量程和誤差範圍內的有效性

儘管人的感覺存在有限的靈敏度、分辨力、量程和相應的誤差,但在這個範圍內的測量還是有效的。否則,人的日常生活就不會正常的進行。

3. 人感覺器官的優點

人類的感覺器官也有很多優點。例如採用對數結果表達方式,使其動態範圍極大。人的視覺感受的光強範圍從低到高可以相差上萬億倍。這種測量結果表達方法也被人類開發的大量測量儀器所採用。例如測量電磁場功率的功率計或空間電壓幅度的場強儀等都是採用對數定標,從而可實現極大的動態範圍。


五、如何測量微觀世界


本文我們不再去過於展開對測量其他方面的討論,有興趣的讀者可以參考我寫的書《實驗、測量與科學》。此處我們重點討論如何去進行人類感官靈敏度以下的微觀對象的測量。這主要用到兩個方法:放大與衰減(或選擇)。

根據信息論的研究,信息量與信噪比的對數成正比。要想研究微觀的對象,就必須要提升(放大)對象的信號強度,衰減掉干擾信號的強度,使得微觀對象的信號最終可以進入人感覺器官靈敏度以上。如何進行放大和衰減,就成為認識微觀世界的關鍵。致病的病原體病毒或細菌都是非常微小的對象,必須採用各種放大技術才能對它們進行有效的測量。顯微鏡是最初測量微觀對象的重要技術。


六、放大


放大的基本方法從大的方面說有兩類,一類是非質能放大,另一類是質能放大。

非質能放大就是沒有能量和物質增加的放大。實現非質能放大的主要是兩種方式:

  • 轉換式放大。就是利用物理上一些守恆原理,通過轉換實現某個物理量減少的同時,對應的另一個物理量增加。最簡單的就是杆槓,它利用了杆槓力矩相等的原理。力矩等於力臂乘作用力,這樣,當力越小時,力臂越長;力臂越短,作用力就越大。利用這一原理,即可以把一些小的作用力通過較大的力臂轉換成較大的力,也可以將較小的形變轉換成較大的形變。而較大的形變在視覺上更容易被人眼看到,後者就是指針式放大器的原理。它們在過去大量運用於各種測量儀器中作為模擬輸出顯示的儀表盤。
  • 聚集式放大。顧名思義就是通過相同認知對象的聚集,從而獲得更大的質量或能量。最典型的聚集式放大莫過於拋物面天線的放大。這種放大方式廣泛應用於衛星通訊、觀測天外射電信號、雷達、微波通訊等場合。當測量核酸時,有時在進行質能放大之前也採用聚集式放大的方法,就是將核酸進行提純和富集。它同時應用了對干擾物質或信號的衰減方法。

非質能放大畢竟受到一定的限制。因此,如果要獲得對微觀世界廣泛的測量,質能的放大就是最為關鍵的手段。

所謂質能放大就是有新增能量或物質的放大形式。能夠有新增的能量或物質,就可以使微觀的對象被增強到宏觀的程度。質能放大的最基本原理形態是門控式放大。它的原理其實非常簡單,其名稱就是來自於最容易理解的汽車油門控制。你在開汽車的時候,用腳輕輕地踩油門,就可以控制汽車速度大小的變化。其原因就在於它本質上是一種門控式放大。一切門控式放大都有四個要素:輸入、質能源、控制門、輸出。

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在汽車的案例中,

  • 輸入就是用腳踩油門的踏板。
  • 質能源就是油箱。
  • 控制門就是油門(事實上很多時候是控制的進氣門,進油門是根據油門踏板自動控制的)。
  • 輸出就是發動機動力輸出。


你只要用這四個要素去套,就可非常容易地理解絕大多數質能放大的原理。以晶體管為例。


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如果你沒有普通測量學裡對門控式放大的學習,直接去學習晶體管的話,會被“基極”“集電極”“發射極”這些方言術語搞得神秘和費解。事實上,我最初在大學學習模擬電子電路課程時,剛開始遇到晶體管內容,就被這些術語給搞得很長時間難以適應。因為沒法明白B又不是接地的基礎為什麼叫基極?C並沒集中任何電流,為什麼叫集電極?一直沒搞明白E到底發射了什麼,它為什麼要叫發射極?但如果你跳開這些方言術語,明白電源就相當於汽車裡的油箱。基極就相當於油門踏板。B與E之間的多層PN結形成了油門和汽門,B加上電壓可以改變C與E之間PN結的寬度,極大改變C到E之間的導電性能。C到E之間就是油路,C極那個地方就是動力輸出。在電路中不需要汽車發動機裡那樣的化學能和機械能之間的能量形式轉換,直接就可以輸出電能。這樣用普通話術語一解釋,一下所有原理就全明白了。

還有場效應晶體管,最初會被它的方言術語柵極、漏極、源極、溝道等術語搞得暈頭轉向。但如果明白了,所謂溝道其實就是油路。柵極就是輸入的油門踏板。柵極加上的電壓會顯著改變溝道寬度,從而改變溝道的導電性能,相當於通過控制門的油門改變輸油量的大小。從漏極到源極就是從油箱到發動機的油路。加在漏極的電源就是質能源。在漏極的輸出就是發動機的動力輸出。

核酸測量是怎麼回事?

一旦用輸入、控制門、質能源、輸出四個普通話的通用概念去套,不僅各種不同類型的晶體管和場效應晶體管的原理全都一下搞明白了,而且各種電子管,行波管,磁控管等所有質能放大(電子學中稱為有源放大)的原理全都很容易搞明白了。它們和控制汽車油門的原理從普通測量學角度看完全一樣。


七、雪崩式放大


前面說了那麼多與核酸測量看似沒有關係的內容,是因為有了這些基礎以後,我們就可以用極為簡單易懂的原理把它搞清楚了。

以門控式放大為基礎,可以形成不同的放大形式。例如,將兩個門控式放大級聯,就可形成放大倍數具有乘積效應的級聯式放大。其中一種特殊的級聯式放大的形式,就是雪崩式放大。雪崩式放大就是以雪崩過程來命名的,簡單來說它就是“一傳十,十傳百”的這種放大過程。

要從原理上透徹理解它,同樣用門控式放大的四個要素來套就行了。要實現這種不斷增多的過程,當然就需要有質能源的補充。最初的一就是輸入,最後的百就是輸出。只是雪崩式放大的控制門一般不是簡單能看出,需要仔細尋找一番。因為每一級放大都有與該級相關的控制門,遠不止是在一個地方。在放大的每一級,是通過使該級的質能源處於臨界狀態,這樣上一級的質能釋放就會觸發下一級更多的質能釋放。這樣每一級就會存在質能的放大,以形成雪崩放大的過程。這個過程就像雪崩一樣。山坡上的雪越積越多,各個地方的雪形成的勢能都處於臨界狀態。如果沒有其他刺激,它們暫時堆積在山坡上,但當上面有雪滑下來時,就會引發更多的雪開始下滑。越往下引發下滑雪越多,最終形成巨大的雪崩。

儘管這個過程更為複雜,但它本質上依然是門控式放大。只要有新質能加入的,都肯定是門控式放大,最多隻是門控式放大的變種而已。所以,你只要用“輸入、質能源、控制門、輸出”四個要素去套,就一定能完善地理解其原理是什麼。在雪崩過程中,輸入就是上一層下滑的雪。控制門就是雪靜止時的臨界狀態,有限的摩擦力支撐雪的勢能不會釋放。質能源就是雪的勢能。輸出就是最終的雪崩。

我們之所以要花費這麼多語言來解釋門控式放大和雪崩式放大,就是希望用盡可能普通的、最多數人都能明白的案例,去把普通話的專業術語含義講清楚。當理解清楚了普通話的專業術語之後,其他看似很深奧的專業問題就全都變得非常簡單了。

例如,激光、光纖拉曼放大、病毒傳播、互聯網傳播、核反應、光電倍增管(最早用於微觀粒子測量的蓋革計數器,其靈敏度之高可以測量到單個基本粒)、微光夜視用到的微通道板......這些全都是雪崩式放大。在激光裡,質能源叫“泵浦源”。控制門是激發態的電子能級。輸入是最初的激光,輸出是最後輸出的高強度激光。

用這樣的普通話專業術語去看待已有的很多專業內容,就可以發現一些過去狹窄專業圈子內的專家們很難發現的問題。例如經濟學裡的財富效應,原來的方言術語叫“杆槓”。學習了普通測量學的放大原理後就會明白,這個叫法是錯誤的。杆槓是一種轉換式放大,沒有質能增強,而經濟學中的財富效應並不是一種轉換,而是會抽取社會的財富,是有質能增加的,它是一種雪崩式的放大過程。正因為它是一種質能放大,所以財富不可能憑空產生。它的表現就是在獲得財富效應的同時,債務也同步增加了,並且通過通貨膨脹抽取全社會的財富,把全社會以及債務人的未來財富當成質能源。你獲得了多少財富效應,就同步增加了多少債務+通貨膨脹。財富是不可能僅僅靠轉換就獲得放大的。因此,財富效應過大時,就會把全社會和債務人未來的財富抽取光,從而導致經濟崩潰。質能守恆定律是不可能被破壞的,不會因為經濟學家發明了杆槓這樣的錯誤的方言專業詞彙就失效。財富效應過大導致其質能源被耗盡,就像導遊拿的擴音小喇叭說話太多了,把電池耗光了一樣,就突然間再也不起作用了。


八、核酸測量的基礎


現在有非常多的核酸測量技術,會把外行人看得眼花繚亂。其實要知道,醫學家裡也沒多少完全理解各種核酸擴增技術原理是怎麼回事的。但只要理解了前面我們所說的,在這裡告訴你一句話:現在市面上大量核酸測量技術,基本原理全都屬於雪崩式放大,你一下就全明白了。在沒有普通話專業術語之前,人們很可能會被“模版”“引物”“擴增”這些方言攪得頭暈腦脹。但是,如果仔細看完以上普通話術語的介紹並理解之後,再來理解核酸測量的所有術語就簡單太多了。模板其實就是基因的輸入,引物就是質能源,外加控制門。擴增就是放大。它們都是通過雪崩式放大過程,將輸入基因不斷複製,從而在數量上增大到可以較容易測量到的程度。它們的放大倍數可以達到上百萬倍到萬億倍。

在此基礎上,再用“靈敏度、分辨率、誤差、量程”等四個普通測量學的普通話專業術語一套,基本上就成非常資深的核酸測量專家了。

最經典的聚合酶鏈式反應PCR(Polymerase Chain Reaction)。它是通過變溫方式,在單鏈和雙鏈之間不斷變換來實現雪崩式放大的,所以消耗時間會有些長。

套式聚合酶鏈式反應nPCR,說白了就是在PCR基礎上進行多級級聯的擴增放大。別被“套式”這種方言搞暈了。其實,幾乎所有擴增技術都可以進行級聯,就是輸出的產物再輸入進行擴增。這樣簡單來說放大倍數就是單個擴增的乘級。

依賴核酸序列的擴增NASBA(Nuclear acid sequence-based amplification)。這是一種等溫擴增技術。

環介導核酸等溫擴增LAMP

滾環擴增RCA

單引物等溫擴增SPIA

依賴解旋酶的等溫擴增 HAD

鏈替代擴增 SDA

交叉引物擴增CPA

核酸依賴性擴增檢測 NASBA

Qβ複製酶反應

重組酶聚合酶擴增RPA

重組酶介導鏈替換核酸擴增RAA

切口酶擴增NEAR(Nicking Enzyme Amplification Reaction)

......

以上技術原理因為網上都有,所以我這裡不去重複地解釋。當然,真的要用數學、普通測量學的普通話專業術語把分子生物學的這些課題做好,可能有人還是會感覺對它們的知識細節理解起來有些困難。即使你在網上都查到了它們的專業介紹。如果是這樣,你不用感到自卑,真不完全是你能力不行,不僅因為你遇到的很多是這個領域的方言術語,而且是醫學和分子生物學這些領域的專業人員起方言名字的能力實在太糟糕了。所以在你用那些擴增技術名字去網上查它們的原理介紹時,要想比較容易地理解,就先看一下我同步發的另一篇文章“不會起名字的醫學和分子生物學”。


汪濤

“人類第三次科學革命”倡導者,純科學理論體系創始人,歷經30多年研究和實踐形成科學經濟學體系。

上海析易船舶技術有限公司聯合創始人、總經理

雲鋁股份(000807)獨立董事

浙江宇視科技 顧問

中央民族大學客座教授

作品

《科學經濟學原理——看見看不見的手》

《實驗、測量與科學》

《超越戰爭論——戰爭與和平的數學原理》

《即將來臨的糧食世界大戰》

《純電動:一統天下》

《生態社會人口論》

《通播網宣言》

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