高純度EPA（IPE）結構更穩定，REDUCE-IT引領心血管風險管理進入新紀元。
受新冠肺炎疫情影響，第69屆美國心臟病學學會科學年會（ACC 2020）由線下改為線上會議。由於線上參會的便利性，本次會議受到了全世界心血管內科專家同道的熱切關注。與往屆會議一樣，本次會議也發佈了大量心血管領域的最新進展和診療經驗。
在2020ACC中美對話直播間，來自中美兩國的頂級心血管專家為聽眾帶來了一場以“控制心血管風險“為主題的學術討論。各位專家分別就研究進展、指南變遷、殘餘風險管理進展、二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl, IPE）的療效及作用機制等議題進行了深層次的探討。
在此之餘，中美專家也針對臨床研究和指南細節進行了自由問答和解析。現特將自由討論環節的問答做一整理，以饗讀者。
01 臨床試驗結果多樣，唯有IPE效果顯著，如何理解？
馬長生教授：既往以Omega-3干預的研究多數為陰性結果，本次REDUCE-IT研究以IPE為干預得到了顯著陽性結果。我們應如何理解這一差異？
Deepak L. Bhatt教授： 既往關於甘油三酯（TG）降低的研究多數為陰性結果。REDUCE-IT研究中，IPE給藥方式為2 g bid，而以往臨床研究中的給藥方案劑量或低於4 g/d，或干預用藥是DHA和EPA的混合製劑，因此難以體現干預的效果。EPA有穩定細胞膜的作用，因此對於動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）預防是有效的，但DHA的作用並不明確。我認為，劑量和純度是結果有差異的根本原因。
郭藝芳教授：正如馬長生教授所言，目前所有以處方Omega-3s（RxOMs）作為干預手段的RCT研究中只有REDUCE-IT為陽性結果，以EPA有效而DHA無效的解釋是否充分？如果事實如此，為何DHA與EPA的混合製劑也未能得到陽性結果？另外，如果我們認為EPA才是降低心血管風險的關鍵物質，那麼今後所有的臨床研究是否可以考慮僅以EPA作為干預手段，而不採用混合製劑？
李勇教授：回顧以往以小劑量混合製劑作為干預措施的臨床研究，我們還是可以觀察到在高危患者群體中使用RxOMs存在一定臨床獲益，但由於混合製劑以及劑量不足，並未得出用藥可導致顯著差異的結論。
VITAL研究認為1 g/d可帶來8%ASCVD風險降低，若以數值考慮，4 g/d劑量對應25%-30%風險下降，這樣的可能性也許存在。但若以這樣的觀點來看：STRENGTH研究使用的4 g/d DHA/EPA混合製劑（且EPA佔比為70%）應該會有陽性結果才對，但事實卻並不如此。
也許REDUCE-IT和VITAL對照組採用的干預手段差異（礦物油vs.玉米油）是造成結局不同的原因，也許還有其他機制。如果我們認定造成REDUCE-IT和STRENGTH的結論迥然並非對照組用藥因素導致的話，今後以純EPA作為干預手段的方案或許是可推行的。
郭藝芳教授：您是否贊同EPA有益，但DHA不僅無益且可能有害的推論？如果以這樣的觀點看STRENGTH研究，則可以解釋30%的DHA將抵消70%EPA益處。
Deepak L. Bhatt教授：這確實是一個有趣的問題，我們觀察到同樣獲得陽性結論的JELIS研究是不含DHA的，目前也觀察到僅EPA有心血管保護作用。
另外，STRENGTH的次要重點是中性的。也就是說在評價藥物是否有作用時，需要思考研究的終點是什麼，是分離還是綜合終點。分離終點研究不能與REDUCE-IT相提並論，未來也許會出現更多陰性和陽性研究結論，但不變的，是仍然需要更多的受試者以及研究數據來佐證目前研究的問題。對於膳食補充所用的Omega-3來講，現有證據已經證實無效，因此不需要更多探討。
施仲偉教授： 目前除了4 g/d外，是否存在其他劑量研究？
Deepak L. Bhatt教授：REDUCE-IT研究採用2 g bid給藥模式，但2007年發表的JELIS研究是1.8 g/d（600 mg tid），亞組分析也得到了“EPA可預防日本高膽固醇血癥患者主要心血管冠脈事件”的結論，但REDUCE-IT研究中降低幅度更明顯。
基於REDUCE-IT研究強有力的證據，對於西方人群，4 g/d的用法是值得推薦的。但對於中國人群是否應適當減量還要進一步探究。但既往研究證實，中西方患者對於許多藥品的獲益及耐受的差別不大，因此，中國人群使用此類劑量應當是安全有效的。
彭道泉教授：目前在TG不高的患者中也觀察到了EPA臨床獲益，而IPE與EPA結構不同，兩者的效果是否相同？另外，Omega-3中包含EPA和DHA，我們是否可以直接對患者進行Omega-3的治療？
Deepak L. Bhatt教授：REDUCE-IT研究結果證實IPE帶來的臨床獲益是獨立於TG水平之外的，且IPE帶來的獲益也獨立於患者基線時的EPA水平。
基線時EPA水平高的患者在使用IPE後依然可以獲得臨床獲益。對於心血管風險降低25%的獲益，我認為大部分源自EPA，今後也需要更多證據證實TG水平降低本身是否與心血管風險降低具有相關性。實際上，IPE對於心血管風險降低的獲益只有小部分來自於TG水平降低，其作用可能並不完全在於降低TG。
對於二級預防，以及高風險患者的一級預防，即使TG水平低，也依然要考慮IPE可能帶來的獲益。對這類患者要延長觀察時間，若人群量大且時間足夠長，我們或許可以得到陽性結果。儘管IPE與EPA結構具有差異，但IPE在體內可以代謝成為EPA，且IPE結構更加穩定。
Michael Miller教授：STRENGTH研究中採用了DHA與EPA的混合製劑，相較於安慰劑組，干預組出現了10%左右的輕度獲益，但不具有統計學意義，且製藥公司認為此種程度的降低並不會讓患者有遠期的心血管獲益，因此該項研究提前終止。那麼直到現在，最令人震撼的就是REDUCE-IT研究中IPE使心血管風險降低的陽性結果。
02
IPE對心血管一級預防與二級預防的意義，及其對中國指南制定的影響
唐熠達教授：目前，我們正在籌備IPE與心血管疾病一級預防相關的研究，因此想探討一下IPE對於一級預防以及二級預防的作用。
Deepak L. Bhatt教授：目前，美國和加拿大普遍認為，糖尿病、高血壓、高血脂、高C-反應蛋白、肥胖也是心血管疾病危險因素。
我們認為風險降低與二級預防的效果是相關的。我曾提到劑量與效果的相關性，不管是在二級預防還是一級預防中，這種關聯都是存在的。
儘管我們沒有將一級和二級預防分開來看，但在曲線上來看，使用他汀和使用IPE都可以觀察到一級和二級預防的提前分離，一級預防改善預後會向後推遲1-2年。
因此我認為REDUCE-IT研究對於糖尿病患者使用IPE進行一級預防提供了較高級別的證據：美國糖尿病協會制定的《2020年美國糖尿病診療標準》中則推薦，確診ASCVD或伴有其他心血管危險因素的患者，經過他汀治療後LDL-C達標但TG仍在1.5-5.6 mmol/L範圍時，可考慮使用IPE。
另外，由於在REDUCE-IT研究中，一級預防的所有對象均為糖尿病患者，但二級預防並不都是糖尿病患者。因此我認為以糖尿病患者作為一級預防的觀察對象是非常有意義的，而在二級預防方面則可以推及至所有患者。
就目前美國的醫療系統而言，使用IPE是性價比很高的一種干預方法。實際上，在美國相關的藥物經濟學研究中，IPE是近年來極少被證實可以有效提高整體醫療成本效益的一種藥物。
Michael Miller教授：回顧REDUCE-IT研究，我們可以看到安慰劑組的年事件率為5%-6%，將IPE作為一級預防用藥，可降低約10%心血管事件風險，而作為二級預防用藥可降低近20%心血管事件風險。
顯然，IPE作為二級預防藥物，對心血管風險的降低更為有效。既往研究已經證明，EPA水平升高可以降低心血管事件風險，這點在一級以及二級預防中都顯示出強相關性。我們也希望更長時間的隨訪觀察，可以為一級和二級預防效果增添更多證據。
03 未來，TG或將成為ASCVD風險的新標記物
劉靜教授：我們應如何認識TG對於心血管疾病的致病作用？在10年ASCVD風險指標中並沒有納入TG這一項，對於一級預防來講是否應將TG納入呢？
Michael Miller教授：TG是十分重要的生物標誌物，高TG水平會引起殘粒體中膽固醇水平升高，也會引起脂蛋白構型變化。此時顆粒具有較高的致病性，LDL也更容易氧化，更易沉積於內皮細胞並引起粥樣斑塊。明年ACC可能會重新評估TG對於一級預防的風險。
他汀是降低LDL-C治療的基石，以往在評估患者ASCVD風險我們會著重考量患者的LDL-C水平。但我們已經有越來越多的證據表明TG的ASCVD致病性。因此，在高危患者中，TG升高大於150 mg/dL時也需要對TG進行干預。
顯然，IPE作為聯合用藥有望使此類人群獲益。另外，由於REDUCE-IT在一級預防層面並未納入非糖尿病患者，因此並不能斷言對於非糖尿病患者的一級預防作用。未來我們也需要綜合影像學和生物標記物、家族史以及治療意願以對患者進行更加全面評價。
儘管自由討論時間相當有限，但來自中美兩國的專家在短短時間內就研究回顧、指南推薦以及未來展望進行了多角度的分析與解讀。
縱然在機制方面仍需要更多基礎研究，但我們可以肯定的是：REDUCE-IT研究結果為以他汀為基礎的調脂治療配備了IPE這一強有力的武器，我們也共同期待以國人為研究對象的IPE臨床研究結果早日得出，在劑量以及適用人群等方面取得更適合的“中國模式”。
