腸道中隱藏的“殺手”,有望成為新活菌療法

腸道中隱藏的“殺手”,有望成為新活菌療法

編者按:

噬菌體是細菌的殺手之一,然而腸道中還存在著另一種鮮為人知的微生物——捕食性細菌,它們也是其他細菌的獵手。

捕食性細菌與噬菌體之間的差異是什麼?它們如何捕食細菌?是否有潛力成為靶向調節微生物組的新手段?

今天,我們特別編譯發表在 The New York Times 雜誌上關於捕食性細菌的文章。希望該文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

特殊的捕獵者

Henry N. Williams 最喜歡的動作電影片段,在一塊只有幾毫米寬玻片上上演。

這是兩個細菌細胞之間對決:一個是大型的桿狀海洋微生物溶珊瑚弧菌(Vibrio coralliilyticus),另一個是相對嬌小、附著在這個相對較大細菌上的嗜鹽噬菌弧菌(Halobacteriovorax)。

溶珊瑚弧菌絕望地想要拋棄它的攻擊者,它在一池液體中扭動和迴旋,在徒勞中曲折前進,最後像 Williams 博士所描述的那樣“尖叫著戛然而止”。

然後,嗜鹽噬菌弧菌就開始了它骯髒的工作:先是刺穿弧菌表層,開始向裡鑽洞,吞食宿主的內臟,完成自我多次克隆,然後爆發,尋找下一個獵物。

Williams 博士是佛羅里達農工大學的一名微生物學家,他很樂於向學生展示這些捕食性細菌的視頻,這是一個包括嗜鹽噬菌弧菌和其他一群微生物殺手的群體。這些細菌總是給人留下深刻印象。

Williams 博士說:“在觀看視頻期間,學生們產生了很多‘哇’,‘哦,我的天哪’。平常,一般只有獅子、鯊魚、老虎這樣的捕食性動物才會引起我們的關注。但需要注意,還有更小的捕食者,同樣兇猛。”

捕食性細菌體積雖小,爆發力量卻不容忽視。它們在合適的環境下就可以繁衍,並且可以幫助人們戰勝環境中的有害微生物,或清除食品中的病原體。一些專家認為,在未來某一天,這些細菌有望成為一種活的治療方法,可以幫助清除其他治療都失敗了的病患者體內的耐藥細菌。

但是,即使是研究捕食性細菌的科研人員,也還沒有完全研究出這些細胞是如何選擇和擊敗宿主的。如果能梳理出這些問題的答案,就可以找出解決頑固感染的方法,並提供一個從最微觀的角度瞭解捕食者-獵物動力學的窗口。

比利時德杜夫研究所專注研究捕食性細菌的微生物學家 Terrens Saaki 表示:“如果未來想要將這群微生物用作‘一種活的抗生素’,我們就需要了解它是如何生長的。只有搞清楚這些機制,我們才能使用它。”

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微小的惡魔

捕食者細菌的發現純屬偶然。半個多世紀前,科學家們在搜尋另一種可感染和殺死細菌的病毒時,偶然發現了它們。Williams 博士說:“在此之前,沒有人知道細菌還會以這種方式捕食其他細菌。”

然而,之前,人們居然都沒有發現過這種捕食性細菌,這多少有一些令人驚訝,因為海洋和泥土中繁衍生息的物種成千上萬。一般認為,這些捕食性細菌適應性很強。這些細菌分佈廣泛,似乎無處不在,它們不僅可以耐受動物內臟,包括人類的腸道環境,還能存在於未經處理的汙水、螃蟹的鰓。

美國普羅維登斯學院專注研究捕食性細菌的 Laura Williams 表示:“我的學生已經從土壤、溪水中的蝸牛、實驗室樓下儲藏室的下水道成功分離出了這些細菌。哪裡有細菌,哪裡就有可能有試圖吃掉它們的捕食性細菌。”

科學家們每年都會新鑑定出多種捕食性細菌,這與世界上噬菌體的多樣性驚人地相似。

但噬菌體和捕食性細菌是截然不同的野獸。

噬菌體靶向宿主範圍很窄,而許多捕食性細菌並不拘泥於特定的靶向宿主。某些捕食性細菌可以吞掉幾十種乃至幾百種細菌,因此,它們能夠在大多數棲息地繁衍生息。

此外,噬菌體的速度很快,在數小時內就可以將整個種群消滅殆盡,但捕食性細菌作用相對緩慢,有時需要數週才能在實驗室中生長出來。

當其他微生物滿足於享用營養豐富的肉湯時,捕食性細菌需要穩定的活獵物維持生存。

德國基爾大學專注研究捕食性細菌的微生物學家 Julia Johnke 說:“這是一個很痛苦的過程。”

儘管如此,但是捕食性細菌的生活方式是如此富有成效,它們似乎進化了不止一次。有些細菌,如寄生菌 Micavibrio,可以像吸血鬼一樣抓住受害者,並從獵物身上吸取生命。其他細菌,如粘液球菌(Myxococcus),則是遠程操作的阻擊手,通過釋放大量的酶,遠程溶解獵物;粘液球菌“可以使用所謂的狼群”策略,成群結隊地捕食。

其中最臭名昭著的也許是蛭弧菌群(Bdellovibrio),它們與嗜鹽噬菌弧菌有著共同的作案手法:穿透宿主細胞膜,並從裡到外吃掉它們。

大多數捕食性細菌專家稱這些穿孔的食肉動物稱為 BALO,即蛭弧菌群及類似微生物群的簡稱(Bdellovibrio and like organisms)。

羅格斯大學的微生物學家 Daniel Kadouri 教授,自 2003 年以來一直致力於捕食性細菌的研究。Daniel Kadouri 表示:“總的來說,捕食性性細菌是‘非常有效的殺戮機器’,我第一次看到到它們的時候,我就想,這是我見過的最性感的生物體。"

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活菌療法

一旦捕食性細菌瞄準了獵物,幾乎沒什麼能阻止它。而抗生素和細菌性噬菌體往往瞄準細菌解剖結構中非常特殊的部位,捕食性細菌則是貪吃的鈍劑:微生物對捕食性細菌的抵抗力的進化難度,遠高於兔子對狼的抵抗力進化難度。

即使在鎖定獵物之外,BALOS 依然是令人生畏的敵人,他們能夠通過化學感應“嗅探”獵物,然後進行追逐,通過旋轉一條螺旋狀的尾巴來推動自己前進。

Kadouri 博士說:“它們能在一秒鐘內游出 100 倍於身長那麼遠,其速度比獵豹的速度還快。”

在動物研究中發現,捕食性細菌已經顯示出有望瞄準致病性細菌,如沙門氏菌和鼠疫耶爾森氏菌。

Kadouri 博士和約翰霍普金斯健康安全中心的微生物遺傳學家 Nancy Connell,通過向大鼠和小鼠的肺部注射不同劑量的 Bdellovibrios,觀察它們吞噬獵物的情況。對雞和斑馬魚的試驗也取得了可喜的結果。

值得注意的是,捕食性細菌對非微生物細胞沒有興趣,而且似乎不會刺激免疫系統——即使直接用在兔子眼球表面。這表明這些微生物在人體內使用可能是安全的,Kadouri 博士說:“我們已經向動物體內注入了多種捕食性細菌,但從來沒有觀察到陽性免疫反應。”

但這些捕食性細菌,只有在有獵物的情況下才會繁衍生息,因此它們通常都會通過自身努力,戰勝整個微生物種群。Connell 表示:“這些捕食性細菌本身是一種微生物,它們最終也會被免疫細胞從體內清除出去,因為它們對免疫細胞‘完全沒有防禦能力’。"

因此,捕食性細菌並不是治療全身性感染的最佳候選者。然而,如果使用方法得當,可誘使捕食性細菌與免疫反應協同工作,消滅目標物質。

另外,還可以將捕食性細菌與其他治療方法如抗生素甚至是少量的噬菌體聯合使用。Kadouri 博士表示:“我們要從整體的角度進行思考,捕食性細菌只是整個武裝設備中的一種武器而已。”

Saaki 博士表示,隨著進一步的研究,有朝一日,捕食性細菌可能會改變“我們提供基本醫療服務的方式”。他希望能把更常見的藥品帶回祖國蘇里南。

腸道中隱藏的“殺手”,有望成為新活菌療法

圖.捕食性細菌的捕食過程

恢復順序

捕食性細菌不僅僅是毀滅性武器。在德國,Johnke 博士正在進行一系列研究項目,旨在突出微生物在腸道中錯綜複雜細菌菌群群落中維持平衡的重要作用。

一些證據表明,“捕食性細菌是健康人群腸道微生物群的一個正常組成部分,人們對它們的作用知之甚少。但是,它們對於維持正常腸道秩序,確保沒有單一菌群失去控制具有重要作用。”

Johnke 博士的研究表明,患有胃腸道疾病的人群如克羅恩病,這種微妙的平衡可能已經被打破了。將捕食性細菌重新引入腸道,可能有助於恢復腸道微生態系統環境。

Johnke 博士說:“在我的理想世界中,我們可以把 BALO 當作某種益生菌服用。”

類似的動力學理論可能也適用於自然環境,佛羅里達大學 Williams 教授已經把大部分注意力轉向了大自然。他說,即使是極少量的捕食性細菌,也有可能完全改變海水樣本中微生物菌群組成。“它們分佈廣泛,且控制著一些細菌的數量”。

許多微生物學教科書都提到了捕食性生物如噬菌體和原生生物(一組多由單細胞構成的微生物,類似於動物的細胞)的重要性。儘管捕食性細菌在馴服獵物方面似乎同樣有效,但在很大程度上它們卻被排除在外。

上文提到的原因,也許使這些捕食性細菌成為世界上最不顯眼的弱者。Williams 博士說:“很難讓人們認真對待它們。”

腸道中隱藏的“殺手”,有望成為新活菌療法

圖.捕食性細菌的捕食過程

微生物之謎

即使沒有一種普適性的捕食性細菌治療方法,但是專家一致認為,捕食性細菌是基礎生物學的瑰寶。

比利時專家 Saaki 博士及其顧問 GéraldineLaloux Laloux,正嘗試探索 Bdellovibrio 在其他細菌內部生長和分裂的方式及機制。

Laloux 博士說:“這種情況並不常見”。

一般細菌是通過先伸長,然後以一分為二的裂解方式進行復制。相比之下,Bdellovibrios 會把自己捲成長長的、像意大利麵條一樣的線,然後自我分割成多個子細胞,就像連接香腸的線條。

Laloux 博士表示:“在某些情況下,可以分裂為 16 個子細胞。在親本 Bdellovibrios 接觸後約 4 小時,這些子細胞會集體離開母細胞。”

Laloux 博士補充道:“這與我們所知道的細菌繁殖方式完全不同。這種超級繁殖策略,可能是 Bdellovibrios 獲利的一種方式。一旦進入道宿主中,不再受到環境和惡劣條件的影響時,於是就想從中得到最大的盈利。”

在大西洋彼岸,普羅維登斯學院的 Williams 博士正致力於研究“硬幣的另一面”——獵物。每種捕食性細菌都有各自的攻擊目標,但尚不清楚這在多大程度上歸因於捕食者的“挑剔”或獵物的“韌性”。Williams 博士的學生已經收集到了一些證據,證明某些大腸桿菌菌株可能比其他菌株更難吞噬,原因尚不清楚。

其中一些謎團就留給後來的捕食性細菌愛好者去解開吧。

佛羅里達以南一千英里,另一位 Williams 博士經常回想 50 年前,他在研究生院的一次研討會上,第一次聽說微生物時的情景。他現在依然給新生做同樣振奮人心的演講,他說:“我依舊發現,他們和我第一次聽到時一樣激動。”

原文鏈接:
https://www.nytimes.com/2020/08/25/science/bacteria-bdellovibrio-predator-prey.html?auth=-google1tap

作者|Katherine J. Wu

編譯|ninety

審校|617


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